作者 | 周亦川
編輯 | 袁月
世衛(wèi)組織數(shù)據(jù)顯示，自2020年以來新冠肺炎已直接奪去了600萬人的生命，這個數(shù)字還在不斷增加。與此同時，約99%的人在感染疾病后順利存活。為什么有人患病非常重或帶來長期并發(fā)癥，而大多數(shù)人影響卻更小一些？《細胞報告》雜志發(fā)布的一份研究發(fā)現(xiàn)，一組“保護基因”影響了免疫系統(tǒng)巨噬細胞的活性，巨噬細胞失衡的情況下更容易發(fā)生重癥甚至死亡。
波士頓大學國家新興傳染病實驗室(NEIDL)微生物學系副教授Florian Douam介紹，免疫系統(tǒng)的巨噬細胞是人體重要的安全衛(wèi)士。它可以修復傷口，一旦出現(xiàn)損傷，它可以迅速集結(jié)幫助自我修復；它可以攻擊入侵者，吞噬消化任何不屬于人體自身的東西，如死亡細胞和微生物，維持人體健康。然而，這種攻擊機制又是重癥新冠肺炎的因素之一，越來越多的證據(jù)表明，多數(shù)新冠重癥和死亡源于免疫系統(tǒng)過度反應，狂暴的巨噬細胞不僅攻擊病毒，還攻擊人體導致心臟、肺部等組織損傷。
因此，通過研究這種過度反應機制，我們可以理解為什么大多數(shù)人在承受病毒攻擊后可以產(chǎn)生有效安全的免疫作用，以及可以利用這一機制開發(fā)新的治療策略。
Douam說，當前我們對新冠肺炎的理解多來自于尸檢，可以看到新冠病毒讓肺部充滿液體和炎癥反應，或因敗血癥留下疤痕。但這些是嚴重受損的肺部，與輕癥或無癥狀患者的肺部情況相差甚遠，感染后順利康復的患者肺部發(fā)生了哪些反應還不清楚。
為此，研究人員開發(fā)了小鼠模型，通過干細胞衍生技術(shù)，讓它具有人體肺組織，以及有或沒有賦予人體免疫系統(tǒng)支持，監(jiān)測新冠病毒感染及發(fā)病的不同階段。沒有人體免疫系統(tǒng)的小鼠（NRGL）感染后肺組織出現(xiàn)了類似于重癥患者的損傷，而具有人源化免疫系統(tǒng)的小鼠（HNFL）當中，幾乎看不到任何病毒，肺部得到了有效的保護。
受新冠病毒攻擊影響更嚴重的肺部特征是缺乏巨噬細胞的多樣性，它主要由一種名為M1的促炎巨噬細胞控制，它對病毒和細菌做出反應，驅(qū)動了過度炎癥反應的發(fā)生，導致重癥疾病狀態(tài)。而在肺部狀態(tài)良好的小鼠當中，可以看到更多的用于傷口修復的M2調(diào)節(jié)性巨噬細胞。一個具有多樣化的巨噬細胞群可以有效調(diào)節(jié)驅(qū)動抗病毒的信號，又可以在適當時候關(guān)閉它。免疫系統(tǒng)就可以迅速清除病毒，還可以保護組織。這種積極的抗病毒反應受一類“保護決定基因”的影響，它的活性上調(diào)可以有效保護肺部。
進一步研究發(fā)現(xiàn)，11個基因(USP18、OAS 1–3、ifit 2–3、IFIH1、DDX58、HLA-B、IFI44L和ISG20)組成的巨噬細胞富集基因信號的上調(diào)，為HNFL小鼠提供了保護作用。其中，特異性上調(diào)的USP18和USP18-ISG15軸在活化巨噬細胞中富集，表明該軸具有在新冠病毒感染期間抑制組織炎癥中的潛在作用。
科學家認為，HNFL小鼠的兩個巨噬細胞亞群將以協(xié)調(diào)的方式促進全身性抗病毒狀態(tài)，從而快速抑制病毒傳播和復制。USP18上調(diào)及其通過ISG15相互作用增加穩(wěn)定性，防止巨噬細胞的過度炎癥反應，保護細胞組織免受嚴重的組織病理學損傷。
研究人員還未發(fā)現(xiàn)，為什么大多數(shù)人能讓不同的巨噬細胞協(xié)同發(fā)揮作用，而少部分人不能，這是下一步的研究目標。Douam說，我們現(xiàn)在位于上游，若能從新冠肺炎當中獲得更多信息，理解驅(qū)動肺部保護的免疫分子過程，就可以啟動設計免疫治療策略。這些關(guān)鍵性的基因是藥物研發(fā)的靶點，隨著越來越多的新冠變異毒株的出現(xiàn)，找到針對疾病本身的藥物非常重要。變異病毒可以逃脫抗病毒藥物的影響，而讓人病危的主要原因是免疫系統(tǒng)的過度反應，因此有助于平衡患者免疫反應的藥物，可以為抗病毒治療提供重要的輔助作用。
參考資料：
1.medicalxpress
Why do some people get sicker from COVID than others?
https://medicalxpress.com/news/2022-05-people-sicker-covid.html
2.cell
Humanized mice reveal a macrophage-enriched gene signature defining human lung tissue protection during SARS-CoV-2 infection
https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(22)00475-2?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS2211124722004752%3Fshowall%3Dtrue
