近日，禮來（Eli Lilly and Company）發(fā)布了旗下兩款新型在研減重療法orforglipron和inktype="text" imgurl="" imgdata="null" tab="innerlink" data-linktype="2" style="font-family: system-ui, -apple-system, BlinkMacSystemFont, "Helvetica Neue", "PingFang SC", "Hiragino Sans GB", "Microsoft YaHei UI", "Microsoft YaHei", Arial, sans-serif; font-size: 17px; letter-spacing: 0.544px; text-align: justify; margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; text-decoration-line: none; -webkit-tap-highlight-color: rgba(0, 0, 0, 0); cursor: pointer; max-width: 100%; visibility: visible; box-sizing: border-box !important; overflow-wrap: break-word !important;">retatrutide的最新2期臨床試驗結(jié)果，引發(fā)了業(yè)界的廣泛關(guān)注。它們有望為肥胖患者提供更加經(jīng)濟、有效的減重替代方案。在今天的文章中，藥明康德內(nèi)容團隊將結(jié)合公開資料為讀者介紹新一代減重藥物的最新進展，并進一步探討它們將如何改變我們對肥胖治療的現(xiàn)有認(rèn)知。
胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）是一種肽類激素，主要由3個組織分泌產(chǎn)生：腸道L細(xì)胞、胰腺α細(xì)胞和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。當(dāng)我們進食后血糖水平開始上升，GLP-1便會刺激身體產(chǎn)生胰島素并減少胰高血糖素的分泌，以幫助控制機體的血糖水平——這對于糖尿病的治療和管理十分關(guān)鍵。除此之外，這種激素還可以抑制胃酸分泌、減緩胃腸道蠕動、增加飽腹感、減少食欲，從而達(dá)到減肥的目的。
天然GLP-1分子的半衰期非常短，大約只有幾分鐘，幾乎不具有成藥性。為了讓GLP-1能在臨床上發(fā)揮治療作用，研究人員另辟蹊徑，利用能與GLP-1受體相互作用的活性分子在體內(nèi)模擬GLP-1的作用（即GLP-1受體激動劑，GLP-1RA），這些分子的半衰期更長、化學(xué)結(jié)構(gòu)更加穩(wěn)定，成藥性更高。目前，GLP-1RA在糖尿病以外領(lǐng)域的應(yīng)用和潛在價值已成為研究熱點，其中最備受關(guān)注的應(yīng)用便是減重。
GLP-1RA模擬了GLP-1的作用，可以幫助肥胖癥患者減肥。第一個成功獲批上市的GLP-1受體激動劑是阿斯利康的exantide，它于2005年獲得了美國FDA的批準(zhǔn)用于治療2型糖尿病。鑒于這類藥物在減輕體重、減少糖化血紅蛋白（HbA1c）方面的優(yōu)勢和良好的安全性，業(yè)界加大了對GLP-1受體激動劑的研發(fā)投入，越來越多的GLP-1受體激動劑被研制出來。此外，研究人員也開始關(guān)注GLP-1RA作為減重療法的有效性和安全性。
其中，司美格魯肽的獲批inktype="text" imgurl="" imgdata="null" data-itemshowtype="0" tab="innerlink" data-linktype="2" hasload="1" style="margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; text-decoration-line: none; -webkit-tap-highlight-color: rgba(0, 0, 0, 0); cursor: pointer; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; overflow-wrap: break-word !important;">上市是一個里程碑式進展，諾和諾德公司在季報中曾指出，此前上市的減肥藥大多只能將體重減少5%左右，與減肥手術(shù)的效果相比仍然有很大的差距。而在3期臨床inktype="text" imgurl="" imgdata="null" data-itemshowtype="0" tab="innerlink" data-linktype="2" hasload="1" style="margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; text-decoration-line: none; -webkit-tap-highlight-color: rgba(0, 0, 0, 0); cursor: pointer; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; overflow-wrap: break-word !important;">試驗中，司美格魯肽將肥胖患者的體重降低了約15%，顯著超過了對照組的2.4%。
研究人員嘗試了不同策略來進一步提高GLP-1RA的療效，包括增加用藥劑量，但隨之而來的劑量相關(guān)性不良反應(yīng)削弱了這一方案的可行性，并且增加劑量并不一定能夠改善所有GLP-1RA的治療效果。當(dāng)前的新興療法之一是開發(fā)GIP（葡萄糖依賴性胰島素多肽）/GLP-1雙受體激動劑，甚至是更多靶點的多重受體激動劑。由于食物攝入和體重的調(diào)節(jié)涉及多種信號傳導(dǎo)途徑。同時靶向多個受體，可以對這些途徑產(chǎn)生更全面的協(xié)同作用，從而可能帶來更好的臨床結(jié)果。
多靶點激動劑的關(guān)鍵優(yōu)勢之一是它們能夠整合不同激素的協(xié)同作用，譬如禮來公司研發(fā)的tirzepatide便是一種針對GLP-1和GIP受體的雙重激動劑。GLP-1可以促進飽腹感和減少食物攝入，而GIP可促進胰島素分泌以響應(yīng)營養(yǎng)攝入，從而改善血糖控制和減重。
Tirzepatide曾在2022年5月獲得美國FDA的批準(zhǔn)（商品名：Mounjaro），用于與控制飲食和鍛煉聯(lián)用，改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。目前該藥物針對肥胖癥或超重、且患有2型糖尿病患者的適應(yīng)癥正處于3期臨床開發(fā)階段。最新的研究inktype="text" imgurl="" imgdata="null" data-itemshowtype="0" tab="innerlink" data-linktype="2" hasload="1" style="margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; text-decoration-line: none; -webkit-tap-highlight-color: rgba(0, 0, 0, 0); cursor: pointer; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; overflow-wrap: break-word !important;">數(shù)據(jù)顯示，使用10 mg與15 mg tirzepatide的患者隊列平均體重分別減少了13.4%和15.7%，安慰劑組成員的體重平均僅減少3.3%。此外，分別有81.6%與86.4%使用10 mg與15 mg tirzepatide治療的患者至少達(dá)成5%的體重下降，此數(shù)值在安慰劑組僅為30.5%。
最近，禮來公司又推出了一種三靶點藥物——retatrutide，可以同時激活人體內(nèi)的三種激素的受體——GLP-1、GIP和胰高血糖素受體。臨床試驗結(jié)果表明，在試驗中所使用的最高劑量下，受試者在11個月的治療期間平均體重減輕了24.2%，目前獲批的藥物在相似的時間段內(nèi)通常只能造成大約15-20%的體重減輕。此外，所有接受更高劑量retatrutide治療的受試者都至少減輕了5%的體重，相比之下，目前的獲批減重藥在接受治療的人群中只對大約90%的人有效，這種更高的應(yīng)答率有望使其在更廣泛的患者群體中發(fā)揮作用。Retatrutide的獨特作用機制或許正是它驚人療效的秘訣所在——它可以同時與控制食欲的三種激素受體相互作用，現(xiàn)有藥物通常只與一兩個受體相互作用。這種“三合一”的作用方式使retatrutide能夠通過GLP-1受體誘導(dǎo)釋放葡萄糖依賴性胰島素，并且通過GIP受體加強這一效應(yīng)，同時通過激活胰高血糖素受體增加能量消耗。
未來減重療法的發(fā)展方向?qū)@著給藥方式的改進、提高療效和安全性等方面推進。在以往，GLP-1類似物必須通過注射給藥，直到口服型司美格魯肽Rybelsus的inktype="text" imgurl="" imgdata="null" data-itemshowtype="0" tab="innerlink" data-linktype="2" hasload="1" style="margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; text-decoration-line: none; -webkit-tap-highlight-color: rgba(0, 0, 0, 0); cursor: pointer; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; overflow-wrap: break-word !important;">獲批才打破這一局面，開發(fā)更為便捷和患者友好的給藥方法是當(dāng)務(wù)之急。未來GLP-1RA給藥方式的演變將朝著提高患者的便利性、依從性和治療效果的方向發(fā)展。以orforglipron為例，該藥物的一個顯著優(yōu)勢是它是一種非肽分子，這使得它更容易被制造和包裝成藥片。與同類作用機制的療法相比，這一特性還可能有助于提高其在患者中的可負(fù)擔(dān)性和可及性。
在療效方面，GLP-1RA的未來發(fā)展旨在進一步優(yōu)化其治療效果并提高其安全性，這包括探索多靶點藥物的潛力。通過靶向多個受體并利用它們的互補作用，多靶點GLP-1RA有可能帶來更強大的血糖控制、減重效果和其他代謝益處。此外，多個靶點的作用方式還有望提升藥物在目標(biāo)人群中的有效率：在retatrutide的臨床研究中，所有接受更高劑量retatrutide治療的受試者都至少減輕了5%的體重，相比之下，目前的獲批減重藥在接受治療的人群中只對大約90%的人有效，這種更高的反應(yīng)率有望使其在更廣泛的患者群體中發(fā)揮作用。
在安全性方面，當(dāng)前GLP-1RA相關(guān)的不良事件主要包括胃腸道癥狀，如惡心、嘔吐和腹瀉，這些副作用通常在高劑量下更常見。一些學(xué)者指出，服用GLP-RA的人如果停止服藥，可能會導(dǎo)致體重反彈。因此對藥物副作用的控制對于減重療法的長期效果來說至關(guān)重要。未來GLP-1RA藥物的開發(fā)旨在進一步提高其安全性和耐受性，以提高其在減重治療中的應(yīng)用。
總之，orforglipron和retatrutide是近年肥胖治療領(lǐng)域的重大進展，這些新型藥物相較于現(xiàn)有的減重治療方案具有諸多顯著優(yōu)勢，包括療效提升、治療反應(yīng)率增加以及更優(yōu)的治療可及性，對肥胖癥治療的未來形勢產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的影響。為了全面評估這些藥物的安全性、有效性以及長期療效，我們亟需開展進一步的研究以及嚴(yán)格的監(jiān)管審查。
最后，我們也應(yīng)認(rèn)識到，藥物只是輔助減重的手段，運動、控制飲食等健康的生活方式依舊是減肥的關(guān)鍵。雖然GLP-RA藥物的常見副作用主要為胃腸道不良反應(yīng)，但在極少數(shù)情況下，這些藥物與胰腺炎以及甲狀腺腫瘤等更為嚴(yán)重的不良事件的發(fā)生相關(guān)。因此，我們應(yīng)該將藥物作為輔助手段，而不是完全依賴藥物來解決肥胖問題。
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降糖&減重雙合一，GLP-1受體激動劑的神奇之處在哪里？
從單靶點到多靶點，多靶點受體激動劑問世
未來減重療法的發(fā)展方向
結(jié)語
