發(fā)布日期：2017-07-24

作為一個(gè)成功的科技企業(yè)家，肖恩·派克（Sean Parker）曾與扎克伯格一起創(chuàng)立在線社交網(wǎng)絡(luò)公司Facebook，并擔(dān)任創(chuàng)始總裁。由于自身過敏和免疫疾病，派克很早就對(duì)免疫學(xué)有了深入理解。他相信，免疫系統(tǒng)參與的療法是獲得持久的癌癥治愈的唯一途徑。2013年，派克開始致力于構(gòu)建一種創(chuàng)新的科研模式，以加速醫(yī)學(xué)研究和治療的革命。這一愿景導(dǎo)致了2016年春季派克癌癥免疫治療研究所（Parker Institute for Cancer Immunotherapy）的成立，投資2.5億美元。派克癌癥免疫治療研究所匯集了全美6大頂尖癌癥研究機(jī)構(gòu)，以及全球免疫研究的大牛，采用開創(chuàng)性的研究和知識(shí)產(chǎn)權(quán)模式，建立研究人員、非營利組織和行業(yè)之間的合作，期望通過共同努力，以更快的速度給癌癥患者帶來最新療法。

I.精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)：癌癥的真正面孔是？

如果你準(zhǔn)備前往位于美國田納西州孟菲斯的圣猶達(dá)兒童研究醫(yī)院（St. Jude Children's Research Hospital），你可能會(huì)預(yù)見自己在那兒會(huì)感到沮喪。在等候室，隨處可見有小孩子把頭靠在媽媽的肩上候診。他們可能游戲玩到一半突然說：“哦，輪到我們了。”

但是，一旦你在這家醫(yī)院待的時(shí)間越長，這種沮喪的感覺就會(huì)被奇跡所取代。在殘酷的疾病世界里，這里是一個(gè)免費(fèi)的兒童醫(yī)院。從好萊塢藝人到許多與癌癥毫無關(guān)系的公司，甚至與醫(yī)藥毫無關(guān)系的公司捐贈(zèng)了大量資金，為孩子建立了一個(gè)守護(hù)神社。世界上大概沒有第二個(gè)這樣的地方，有人甚至認(rèn)為這是世界上最好的兒童醫(yī)院。

圣猶達(dá)的化療方案通常持續(xù)2-3年。醫(yī)院會(huì)給患者舉辦一個(gè)“化療再見”的派對(duì)來慶祝他們的化療結(jié)束。（圖片來源：圣猶達(dá)醫(yī)院）

紐曼（Scott Newman）博士的辦公室位于兒童醫(yī)院的Brooks Brothers計(jì)算生物學(xué)中心，該中心的一組研究人員正在采用計(jì)算科學(xué)和數(shù)學(xué)研究兒童癌癥的發(fā)病原因。像許多計(jì)算科學(xué)家一樣，紐曼非常聰明，有點(diǎn)安靜，當(dāng)他對(duì)你說話時(shí)，并不總是看著你的眼睛。他參與了圣猶達(dá)醫(yī)院的“兒童基因組”項(xiàng)目，該項(xiàng)目納入新診斷的患者，對(duì)他們的健康細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞同時(shí)進(jìn)行基因測序，以供進(jìn)一步的醫(yī)學(xué)研究。

“你以前見過一個(gè)圓圈嗎？” 紐曼問道，說著展示出兒童癌癥的基因圖：“如果我要紋身，這是我會(huì)選的圖案。” 這個(gè)圓圈看起來像一個(gè)五顏六色的條形碼，圈里面有一系列彩色弧。據(jù)紐曼介紹，這張圖表示了兒童癌癥細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)所有致癌突變?？雌饋硎制?。

遺傳災(zāi)難：該圓圈顯示了在圣猶達(dá)醫(yī)院的3000例兒童癌癥中發(fā)現(xiàn)的真實(shí)基因突變?；蛐蛄型蛔?藍(lán)色標(biāo)記，基因結(jié)構(gòu)變化-紅色標(biāo)記。（圖片來源：popularmechanics）

紐曼解釋說：“這些都是在腫瘤樣本中發(fā)現(xiàn)的基因突變類型。通常癌細(xì)胞的染色體會(huì)發(fā)生新增或丟失，”他指著圈里的弧線說：“然后就會(huì)出現(xiàn)一些結(jié)構(gòu)性的基因重排，不同染色體上的基因互相交換。這里沒有明確的規(guī)律”?；蛞恢卑l(fā)生突變：人體中有大約二萬個(gè)基因，其中任何一個(gè)基因都可能像單詞一樣被拼錯(cuò)或切斷?？赡軙?huì)發(fā)生序列插入或刪除，基因的拷貝重復(fù)或消失，或組合形成新的突變基因。

紐曼說：“當(dāng)腫瘤發(fā)生癌變并且生長時(shí)，它可以積累成千上萬的基因突變，通過全基因組測序可以看到所有這些突變。”為了減少復(fù)雜性，紐曼先用算法從公開的所有基因突變數(shù)據(jù)庫中找到可能與癌癥相關(guān)的基因突變。然后，再由基因組分析人員人工確認(rèn)算法發(fā)現(xiàn)的每個(gè)特定突變是否會(huì)導(dǎo)致癌癥。最后，該研究小組會(huì)向圣猶達(dá)的頂尖科學(xué)家委員會(huì)遞交一份致癌突變的名單，通過專家討論決定優(yōu)先級(jí)，最重要的突變會(huì)首先進(jìn)行深入研究。

人類花了13年，花費(fèi)了27億美元來對(duì)第一個(gè)人類基因組進(jìn)行測序，該基因組在2003年完成。今天，人類全基因組測序的費(fèi)用降低到1000美元，不到一周的時(shí)間就能完成。在過去的20年里，像紐曼這樣的研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)越來越多的導(dǎo)致癌癥的基因突變，研究人員已經(jīng)開始修補(bǔ)這些突變，試圖扭轉(zhuǎn)它們引起的混亂（精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的第一個(gè)成功案例是格列衛(wèi)-Gleevec，一種治療費(fèi)城染色體重排基因突變的白血病藥物，該藥2001年上市后成為白血病治療的革命性的突破）。今天，針對(duì)11種基因突變的特異性癌癥靶向療法已經(jīng)上市，另外在研的以基因突變?yōu)榘悬c(diǎn)的治療方法至少有30種。在紐約市的紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center），大約30%-40%的患者適合精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究。

紐約紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心的兩位研究員使用警方取證技術(shù)在修復(fù)舊的腫瘤樣本，以便樣品可以進(jìn)行基因測序。（圖片來源：popularmechanics）

查爾斯·穆利甘（Charles Mullighan）博士也在圣猶達(dá)工作，他是一名高大嚴(yán)肅的澳大利亞人。紐曼團(tuán)隊(duì)對(duì)患者的癌細(xì)胞進(jìn)行測序并確定了基因突變后，穆利甘就負(fù)責(zé)把這些突變轉(zhuǎn)移到小鼠體內(nèi)，然后用圣猶達(dá)醫(yī)院的化合物庫（chemical library）進(jìn)行篩選，以此來尋找潛在的藥物分子?；衔飵炖锩姘瑏砣蚋鞯厣鲜械乃幬?，以及影響腫瘤生物學(xué)路徑的潛在藥物分子。

如果穆利甘足夠幸運(yùn)，他可能會(huì)在老鼠上發(fā)現(xiàn)一種有效果的化合物，從而有機(jī)會(huì)在人體中進(jìn)一步測試。他會(huì)祈禱這種化合物沒有什么意想不到的副作用，而且不會(huì)有癌癥抗藥性（靶向基因突變的藥物通常會(huì)遇到的情況）。穆利甘的研究大概包括20種亞型的白血病，而白血病是包含上百種不同亞型。這就是癌癥精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)（Precision medicine）需要達(dá)到的精確度--即使穆利甘成功地找到了和Gleevec一樣有效的治療方法，仍然只是在很小一部分患者（亞型）中有效。

癌癥不是普通的疾病。癌癥的單個(gè)細(xì)胞中包含人類所有遺傳學(xué)、生物學(xué)以及人類生命信息。因此需要一支軍隊(duì)來向它開戰(zhàn)。

幸運(yùn)的是，我們有一個(gè)。

II.檢查點(diǎn)抑制劑：還原人體自身的能力！

吉姆·艾里森（Jim Allison）在休斯敦MD安德森癌癥中心（MD Anderson Cancer Center）的辦公室里有很多獎(jiǎng)杯獎(jiǎng)狀。其中最引人注目的是拉斯克臨床醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)（Lasker-DeBakey Clinical Medical Research Award），看起來像盧浮宮的勝利翅膀雕像。2015年，Allison博士獲得拉斯克獎(jiǎng)，許多同時(shí)代的人認(rèn)為他會(huì)因?yàn)榘┌Y免疫治療方面的突破性成果而獲得諾貝爾獎(jiǎng)：他第一次發(fā)現(xiàn)可以通過藥物解除免疫系統(tǒng)的抑制機(jī)制，從而賦予機(jī)體自動(dòng)攻擊腫瘤的能力。

2015年拉斯克獎(jiǎng)得主，左二是艾里森博士。（圖片來源：Mike Bloomberg on Twitter）

艾里森是一名從事基礎(chǔ)研究的科學(xué)家。他擁有醫(yī)學(xué)博士學(xué)位，主要與細(xì)胞和分子打交道，而不是患者。20世紀(jì)60年代后期，關(guān)于免疫系統(tǒng)中功能最強(qiáng)大的“殺傷細(xì)胞”T細(xì)胞方面的研究得到快速發(fā)展，艾里森開始對(duì)T細(xì)胞著迷。他想知道這種在身體四處游蕩的細(xì)胞為什么會(huì)殺死感染病毒的細(xì)胞，而不會(huì)攻擊健康的細(xì)胞。在20世紀(jì)90年代中期，艾里森的實(shí)驗(yàn)室和芝加哥大學(xué)杰弗里·布魯斯（Jeffrey Bluestone）實(shí)驗(yàn)室同時(shí)發(fā)現(xiàn)，一種稱為CTLA-4的分子在T細(xì)胞上發(fā)揮制動(dòng)器的作用，阻止T細(xì)胞攻擊人體自身的細(xì)胞（自身免疫性疾病的原因）。

艾里森的母親在他小時(shí)候因?yàn)榱馨土霾」省?5歲時(shí)，他的兩個(gè)叔舅和一個(gè)兄弟也因此去世。因此，艾里森博士對(duì)癌癥有特別的關(guān)注：“每一次我看到免疫學(xué)的新發(fā)現(xiàn)，我都會(huì)想這能否用于癌癥治療”。當(dāng)發(fā)現(xiàn)CTLA-4是T細(xì)胞的制動(dòng)器時(shí)，艾里森就發(fā)起了一個(gè)小鼠實(shí)驗(yàn)，研究阻止CTLA-4是否會(huì)使免疫系統(tǒng)攻擊癌癥。結(jié)果是：小鼠的腫瘤不僅消失，此后它也對(duì)相同類型的癌癥產(chǎn)生了免疫。

根據(jù)艾里森的研究成果，一家名為Medarex的小型藥物公司繼續(xù)研發(fā)了一種關(guān)閉人體CTLA-4蛋白功能的分子，并且命名為Ipilimumab。該公司開展了藥物早期臨床試驗(yàn)，只是為了研究Ipilimumab的安全性，結(jié)果卻意外地成功。百時(shí)美施貴寶以26億美元收購了Medarex。最后，開發(fā)成功的Ipilimumab（現(xiàn)在以商品名Yervoy銷售）成為歷史上第一個(gè)“檢查點(diǎn)抑制劑”，它能解除免疫系統(tǒng)的一個(gè)制動(dòng)器（也叫檢查點(diǎn)）CTLA-4的“剎車”作用，使免疫系統(tǒng)可以迅速、令人難以置信地識(shí)別并且攻擊癌細(xì)胞。

艾里森指著他桌上的一張照片說：“這是我見到的第一個(gè)患者，莎倫·貝爾文（Sharon Belvin）女士，24歲，大學(xué)畢業(yè)剛結(jié)婚。當(dāng)時(shí)黑色素瘤已經(jīng)轉(zhuǎn)移到了她肺部、肝臟和腦部。在醫(yī)生建議下，她在紐約的紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心加入2期臨床試驗(yàn)。”如今，貝爾文已經(jīng)35歲，是一名健身教練，以及兩個(gè)孩子的母親。2015年，艾里森獲得拉斯克獎(jiǎng)時(shí)，貝爾文和丈夫以及父母一起到現(xiàn)場見證了領(lǐng)獎(jiǎng)時(shí)刻。見面時(shí)，艾里森博士熱淚盈眶地跟貝爾文女士熱情擁抱，幾乎把他的眼鏡擠掉了。

莎倫·貝爾文（右）在接受免疫治療后黑色素瘤緩解，她目前在賓夕法尼亞州擔(dān)任健身教練。（圖片來源：SFGATE）

在Yervoy成功之后，艾里森博士本可以功成身退。但是相反，他把研究的焦點(diǎn)轉(zhuǎn)移到這種藥物的局限性--只對(duì)一部分人有效。

到目前為止，免疫檢查點(diǎn)治療的受益者似乎是具有多重基因突變--轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，非小細(xì)胞肺癌和膀胱癌。這些癌癥通常是由吸煙和陽光照射等不良習(xí)慣造成的。但即使在這少數(shù)幾種類型的癌癥中，免疫檢查點(diǎn)也只能改善20％-25％的患者的長期生存率。在其余患者身上的治療都失敗了，研究人員也不知道為什么。

最近，艾里森認(rèn)為免疫檢查點(diǎn)治療是一個(gè)“平臺(tái)”--可以修改和組合的治療菜單，以增加患者獲益的百分比。針對(duì)另一個(gè)免疫檢查點(diǎn)PD-1的抑制劑Keytruda也已經(jīng)上市，2015年，美國前總統(tǒng)吉米·卡特在用了Keytruda之后，轉(zhuǎn)移性黑色素瘤得以緩解。最近同時(shí)阻斷PD-1和CTLA-4的組合療法在試驗(yàn)中證實(shí)可以改善60%以上的黑素瘤患者的長期生存率?，F(xiàn)在，醫(yī)生正在將檢查點(diǎn)抑制劑與靶向藥物、放療或化療結(jié)合在一起，制定整體的癌癥治療方案。

詹妮弗·瓦戈（Jennifer Wargo）是MD安德森癌癥中心的另一位研究員，她正在研究檢查點(diǎn)抑制劑會(huì)對(duì)哪些人有效。瓦戈原本是一名護(hù)士，因?yàn)閷?duì)生物學(xué)非常感興趣，她回到學(xué)校念了醫(yī)學(xué)，在哈佛大學(xué)擔(dān)任住院醫(yī)師。2008年，她在哈佛大學(xué)擔(dān)任教員時(shí)就開始猜測微生物組（生活在人體中的細(xì)菌，平均70公斤的人體內(nèi)大約有40萬億個(gè)微生物）可能是影響癌癥療效的因素。目前，瓦戈正在研究胰腺癌部位及附近的細(xì)菌--能用藥物靶向這些細(xì)菌，使癌癥更快消退嗎？

MD安德森癌癥中心的珍妮弗·瓦戈醫(yī)生和團(tuán)隊(duì)正在從黑素瘤患者身上清除淋巴結(jié)。（圖片來源：popularmechanics）

在2010年初，研究發(fā)現(xiàn)人類腸道微生物組（人類胃腸中的細(xì)菌）似乎會(huì)影響人體的免疫功能，基因表達(dá)和情緒。不久之后，兩項(xiàng)獨(dú)立的研究發(fā)現(xiàn)，可以通過給予某些細(xì)菌來改變小鼠對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療效果。瓦戈開始在實(shí)驗(yàn)室研究微生物組。她的團(tuán)隊(duì)收集了300多名癌癥患者接受檢查點(diǎn)抑制劑治療之前的腸道微生物樣本。結(jié)果瓦戈發(fā)現(xiàn)：“腸道細(xì)菌多樣性較強(qiáng)的人對(duì)檢查點(diǎn)抑制劑治療反應(yīng)較強(qiáng)。”

現(xiàn)在，瓦戈正在將患者的糞便樣本移植到具有黑色素瘤的小鼠中，檢驗(yàn)是否可以通過小鼠來預(yù)測細(xì)菌來源的人對(duì)免疫治療的反應(yīng)。“我們能否改變患者的腸道微生物，以加強(qiáng)他們對(duì)治療的反應(yīng)，甚至完全預(yù)防癌癥”。如果行得通，她認(rèn)為那將會(huì)是和圣杯一樣有意義的發(fā)現(xiàn)。

免疫療法還有另外一個(gè)值得我們擔(dān)心的問題。目前患者被診斷時(shí)，首次接受的治療方式仍然是手術(shù)，放射或化療這幾種標(biāo)準(zhǔn)療法之一--切割，燒傷或毒藥，正如醫(yī)生所說的。醫(yī)生不能使用有潛力的免疫治療作為一線療法，因?yàn)槊庖咧委熑匀挥酗L(fēng)險(xiǎn)：沒有人知道關(guān)閉免疫系統(tǒng)的剎車功能，長期下來人體會(huì)發(fā)生什么。15年后，癌癥的幸存者是否會(huì)發(fā)展出另一種可怕的疾病，如肌萎縮性側(cè)索硬化癥（ALS）？

III.CAR-T細(xì)胞：微型機(jī)器

克里斯特爾·麥考爾（Crystal Mackall）的辦公室位于加利福尼亞州Palo Alto市的斯坦福大學(xué)（Stanford University），她是一名兒科腫瘤學(xué)家，自從上個(gè)世紀(jì)80年代以來，她一直在致力于癌癥研究，所以她遇到了很多病得很重的孩子。

斯坦福大學(xué)的克里斯特爾·麥考爾教授正在開發(fā)抗癌細(xì)胞機(jī)器。（圖片來源：popularmechanics）

總體而言，兒童癌癥已成為癌癥治療中巨大的成功之一。在20世紀(jì)70年代，化療方面的巨大進(jìn)步使大多數(shù)患有某些類型的白血?。ㄌ貏e是B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病，也稱為B-ALL）的患者得到疾病緩解。今天有84％的ALL患兒可以治愈。

但是對(duì)于那些不幸的復(fù)發(fā)、對(duì)化療無反應(yīng)，或者患上不同種類的癌癥的兒童患者，如尤文氏肉瘤（Ewing's sarcoma），幾乎沒有治療方法可以嘗試。

有幾種方法可以使免疫系統(tǒng)攻擊癌癥。檢查點(diǎn)抑制劑治療是其中之一。但是，不是所有患者都有效，特別是兒童的癌癥通常不含有大量突變，不足以啟動(dòng)免疫系統(tǒng)反應(yīng)。在漫長而黑暗的探索時(shí)期，醫(yī)生嘗試過各種的技術(shù)來使免疫系統(tǒng)在這些患者中得到應(yīng)答。

所有的研究開始得到回報(bào)。2010年8月，一名叫做比爾·路德維格（Bill Ludwig）的退休獄警走進(jìn)賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)院，參加由卡爾·瓊（Carl June）研究員開發(fā)的新療法。路德維格有慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL），另一種影響B(tài)細(xì)胞的癌癥。多輪化療未能治愈，而且不符合骨髓移植的條件?？柌┦康姆椒ň哂形ｋU(xiǎn)性，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）拒絕對(duì)其研究撥款，但這卻是路德維格唯一的選擇?？柌┦恐挥凶銐虻腻X在3名患者身上試驗(yàn)。路德維格是第一個(gè)。

要理解卡爾博士的療法是如何工作的，請(qǐng)參考上一小節(jié)艾里森博士發(fā)現(xiàn)的迷人的T細(xì)胞。T細(xì)胞能殺死其他細(xì)胞，但是它們不會(huì)使人死亡，因?yàn)門細(xì)胞具有內(nèi)置的靶向機(jī)制。每個(gè)人體內(nèi)都有數(shù)以百萬計(jì)的T細(xì)胞，每一個(gè)T細(xì)胞與某種病毒相匹配（類似鎖和鑰匙的關(guān)系）。如果病毒進(jìn)入身體，對(duì)應(yīng)的T細(xì)胞會(huì)發(fā)現(xiàn)并攻擊病毒，并且通過自我復(fù)制產(chǎn)生更多的T細(xì)胞，不斷攻擊直至病毒消亡。“它像一只獵犬，”麥考爾說：“標(biāo)記會(huì)告訴T細(xì)胞：看到任何帶有這種標(biāo)記的東西，你就殺死它。”

研究人員構(gòu)建了一個(gè)稱為嵌合抗原受體（CAR）的假“鑰匙”，它與細(xì)胞上的特定的“鎖”--CD19分子相匹配，后者大量存在于路德維格的白血病細(xì)胞上。在試驗(yàn)中，路德維格的醫(yī)生把他體內(nèi)的T細(xì)胞盡量抽出來，卡爾博士的小組使用改造的艾滋病毒對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行基因編輯，插入了一段CAR基因。然后醫(yī)生將CAR-T細(xì)胞輸送回路德維格的體內(nèi)。

10天后，路德維希開始發(fā)燒，就像得了流感一樣。他住進(jìn)了重癥監(jiān)護(hù)室。但是不到一個(gè)月，他的癌癥開始緩解。T細(xì)胞已經(jīng)定位并消除癌癥，就像對(duì)付病毒一樣。

當(dāng)卡爾博士將這3名患者的病例研究結(jié)果發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上時(shí)，主流媒體開始瘋狂：“用艾滋病毒治療的癌癥！”后來的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)證明這種狂暴是有道理的：當(dāng)賓夕法尼亞大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在兒童B-ALL患者身上開展CAR-T細(xì)胞治療時(shí)，27名患者中的24名都得到了緩解！

不久，諾華公司與賓夕法尼亞大學(xué)達(dá)成合作，將卡爾博士的治療方法轉(zhuǎn)化成為一種藥物。諾華已經(jīng)在今年年初向FDA提交了臨床研究結(jié)果和上市申請(qǐng)（IND），并且在上周剛獲得FDA一個(gè)專家委員會(huì)10:0全票的支持。如果FDA批準(zhǔn)該藥物，任何B-ALL的兒童患者在首次治療失敗后，可以將自身的白細(xì)胞提取出來，冷凍并運(yùn)送到新澤西州莫里斯平原的諾華公司進(jìn)行細(xì)胞生產(chǎn)，分子工程師將在細(xì)胞中插入“鑰匙”，然后將T細(xì)胞送回醫(yī)院。患者接受細(xì)胞輸液，他治愈的概率是83％。

幾個(gè)世紀(jì)以來，人類一直在努力為癌癥患者創(chuàng)造一種細(xì)胞療法。兒童癌癥83％的治愈率是一項(xiàng)巨大的成就。如果有一種單藥可以治愈一種疾病，就像疫苗或青霉素，我們現(xiàn)在就在突破的邊緣。

然而，癌癥就是癌癥，治療仍然有局限性。即使最終上市，諾華的這款藥物也僅適用于B-ALL的兒童患者，而不適用于其他類型的癌癥。在實(shí)體瘤中，CAR-T細(xì)胞的強(qiáng)度不足以殺死整個(gè)腫瘤。更糟糕的是，一旦受到攻擊，一些白血病細(xì)胞會(huì)去除它們的CD19蛋白并回歸到隱藏狀態(tài)。

但是，科學(xué)家正在進(jìn)行更多的改進(jìn)。洛杉磯市的希望之城國家醫(yī)療中心（Hope National Medical Center）是美國提供CAR-T細(xì)胞治療研究的少數(shù)癌癥中心之一。在這里，一名伊朗的腦外科醫(yī)生貝赫納姆·巴迪（Behnam Badie）正在與美國國家航空航天局（NASA）的噴氣推進(jìn)實(shí)驗(yàn)室（Jet Propulsion Laboratory，JPL）合作開發(fā)一種能將CAR-T細(xì)胞持續(xù)注射進(jìn)入腦腫瘤的外科手術(shù)器械。他曾經(jīng)與加利福尼亞理工學(xué)院（California Institute of Technology）合作開發(fā)一種可以將細(xì)胞移動(dòng)到正確位置的磁性頭盔，但項(xiàng)目耗盡了錢。

希望之城的赫納姆·巴迪醫(yī)生與JPL實(shí)驗(yàn)室合作，采用稱為碳納米管的微小機(jī)器來加強(qiáng)抗癌治療。（圖片來源：NASA JPL實(shí)驗(yàn)室）

同時(shí)，麥考爾博士正在研究CAR-T細(xì)胞的新靶標(biāo)CD22，以預(yù)防兒童癌癥對(duì)CD19-CART細(xì)胞產(chǎn)生抗藥性。她也試圖讓細(xì)胞存活時(shí)間更長。使用類似但稍微不同的工程T細(xì)胞，她已經(jīng)設(shè)法使肉瘤患者體內(nèi)的T細(xì)胞保持激活狀態(tài)兩年。她的一個(gè)病人治療后，結(jié)婚并買了一個(gè)農(nóng)場。另外還有一名患者完成了一次非洲志愿者之旅。

麥考爾將基因工程細(xì)胞比作原始機(jī)器。在接下來的10年里，科學(xué)家們會(huì)改進(jìn)這些工程細(xì)胞，直到能夠控制它們的去哪里，做什么和什么時(shí)候做。她說，“將來，醫(yī)生可以告訴病人這周要吃一次藥來激活細(xì)胞，然后下一周讓細(xì)胞休息。”事實(shí)上，位于圣地亞哥的生物技術(shù)公司BioAtla已經(jīng)采用Conditionally Active Biologics? （CAB's）技術(shù)開發(fā)出有條件的活性標(biāo)記物，可以根據(jù)T細(xì)胞所處的身體部位來啟動(dòng)殺死細(xì)胞的程序，從而提高了安全性。

在美國，醫(yī)生不能夠?qū)€有其他治療選擇的患者進(jìn)行試驗(yàn)，而CAR-T還需要很長時(shí)間才能證明自己比現(xiàn)有療法更好。所以有的患者只能繼續(xù)堅(jiān)持下去，等到能夠接受CAR-T療法的那一天。不久之后，他們中的更多人將能夠?yàn)樽约鹤龀鰶Q定。

CAR-T細(xì)胞療法概述（圖片來源：AACR）

為了制作一個(gè)CAR-T細(xì)胞，醫(yī)生使用類似于透析的過程移除患者的T細(xì)胞。在實(shí)驗(yàn)室，他們使用基因編輯技術(shù)，例如用修飾的病毒感染T細(xì)胞，添加新的受體。這種稱為嵌合抗原受體（CAR）的新受體相當(dāng)于“鑰匙”，可以與癌細(xì)胞表面上特定的“鎖”相匹配。

當(dāng)醫(yī)生將改造后的T細(xì)胞回輸送給患者時(shí)，它們流過身體，附著在癌細(xì)胞的“鎖”上，并開始試圖殺死癌細(xì)胞，就像T細(xì)胞平時(shí)殺死感染病毒的細(xì)胞一樣。首先，T細(xì)胞釋放稱為穿孔素（perforin）的化學(xué)物質(zhì)，使癌細(xì)胞形成一個(gè)小洞。然后T細(xì)胞釋放細(xì)胞毒素（cytotoxin），毒素通過孔流入癌細(xì)胞使其死亡。

IV.后現(xiàn)代放療：有其他想法嗎？

從美國新墨西哥州圣達(dá)菲市開車，經(jīng)過許多個(gè)檢查站，最終來到洛斯阿拉莫斯國家實(shí)驗(yàn)室（Los Alamos National Laboratory），一個(gè)被員工稱為“監(jiān)獄”的地方。在公路盡頭的圍墻前面，有一排熱電池箱子，員工正在操控機(jī)器人來處理非武器級(jí)同位素，這些同位素來自另外一臺(tái)線性粒子加速器射出稀有金屬質(zhì)子束。

洛斯阿拉莫斯國家實(shí)驗(yàn)室：雨落在國家安全科學(xué)大樓的玻璃上。（圖片來源：popularmechanics）

洛斯阿拉莫斯國家實(shí)驗(yàn)室是同位素的主要生產(chǎn)基地。同一元素中質(zhì)子數(shù)相同而中子數(shù)不同各種原子互為同位素（如氫就有氕、氘、氚三種同位素）。有一些同位素是不穩(wěn)定的，它們會(huì)通過發(fā)射出各種粒子釋放能量，因此也稱為放射性同位素，放射出的粒子被稱為電離輻射（ionizing radiation）。

當(dāng)放射性同位素釋放輻射時(shí)，它們通常變成另一種放射性同位素，這個(gè)過程會(huì)一直重復(fù)直到它達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)。特定同位素衰變的模式就是它的衰變鏈（decay chain）。放射性同位素可用于醫(yī)學(xué)掃描，如PET掃描和心臟成像技術(shù)。

利用放射化學(xué)原理可以生產(chǎn)同位素。在美國與蘇聯(lián)的核時(shí)代和長達(dá)半個(gè)世紀(jì)的冷戰(zhàn)之后，留下的放射性同位素鈾（uranium）和钚（plutonium）不能直接扔到垃圾場，因此它們被保留下來，逐漸衰變成其他的元素。鈾-233最初是為核反應(yīng)堆計(jì)劃創(chuàng)建的，目前存儲(chǔ)在田納西州的橡樹嶺國家實(shí)驗(yàn)室（Oak Ridge National Laboratory）。過去40多年來，它一直在慢慢地變成釷-229（thorium）。

釷-229衰變會(huì)生成錒-225（actinium），癌癥研究人員對(duì)此十分感興趣。有幾個(gè)原因：一方面，錒-225的衰變持續(xù)了幾代。它首先變成鈁-221（francium），然后是砹-217（astatine），鉍-213（bismuth），钚-213（polonium），鉛-209（lead），最后終止在鉍-209（bismuth）的穩(wěn)定狀態(tài)。在這些衰變過程中釋放的輻射中包含α粒子，它們具有低組織穿透性，因此既能破壞癌細(xì)胞，又不會(huì)影響腫瘤周圍的健康細(xì)胞。目前，癌癥治療中使用的放射性同位素幾乎都是β輻射，導(dǎo)致相當(dāng)多的附帶損傷。

如果一家藥物公司可以將一種錒-225的原子附著在靶向系統(tǒng)上（例如CAR-T細(xì)胞），造出一個(gè)放射性免疫系統(tǒng)，就能讓錒-225連續(xù)攻擊癌癥。一種叫做抗體-藥物共軛物（antibody-drug conjugate，ADC）的新型化療藥物已經(jīng)使用了這種技術(shù)，靜脈注射后可以將高強(qiáng)度的化療藥物精確地輸送到需要的身體部位。FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了這種新型化療藥，Kadcyla和Adcetris，分別用于HER2陽性乳腺癌和霍奇金淋巴瘤。

Kadcyla是一種藥物共軛物（ADC），將曲妥珠單抗（赫賽汀）與化療藥DM1的作用機(jī)制結(jié)合在一種藥物中。（圖片來源：基因泰克）

在去年7月在《Nuclear Medicine》發(fā)表的一篇文章中，德國海德堡大學(xué)醫(yī)院（University Hospital Heidelberg in Germany）通過3個(gè)周期的錒-225靶向治療，使一個(gè)晚期前列腺癌患者完全緩解，另外一個(gè)患者的腫瘤達(dá)到掃描不可見狀態(tài)。

但是還有一個(gè)問題：現(xiàn)在核反應(yīng)堆計(jì)劃和冷戰(zhàn)已經(jīng)結(jié)束，沒有人在美國（或世界任何地方）制造鈾-233。而且由于鈾-233需要40多年的時(shí)間才能衰變成能用的釷-229，所以即便現(xiàn)在有了鈾，也是無濟(jì)于事的。全世界的錒-225加起來約有1500到1700毫居里（millicuries），每年大概只能治療100到200名患者。

于是我們了解了洛斯阿拉莫斯國家實(shí)驗(yàn)室深入?yún)⑴c錒-225研究的根本原因：他們打算從頭做起，獲得更多的同位素。

洛斯阿拉莫斯國家實(shí)驗(yàn)室正在生產(chǎn)可以用于癌癥治療的同位素錒-225，機(jī)器人手臂正在對(duì)同位素生產(chǎn)進(jìn)行質(zhì)檢。（圖片來源：popularmechanics）

V.硅谷：大腦

透過舊金山派克癌癥免疫治療研究所的落地窗，可以眺望金門大橋，太平洋，以及名為藝術(shù)館的泡沫珊瑚圓形大廳。在我訪問的所有癌癥中心中，派克研究院看起來最像醫(yī)學(xué)的未來。

派克研究所的創(chuàng)始人肖恩·派克是一位連續(xù)創(chuàng)業(yè)的企業(yè)家，他是Napster的聯(lián)合創(chuàng)始人。在電影“社交網(wǎng)絡(luò)”中，賈斯汀·汀布萊克（Justin Timberlake）扮演的角色原型就是派克，F(xiàn)acebook的共同創(chuàng)始人之一。關(guān)于派克致力于慈善的公開說法是因?yàn)樗粋€(gè)親密的朋友，電影制片人勞拉·澤斯金（Laura Ziskin）死于乳腺癌復(fù)發(fā)。然而，據(jù)派克研究所總裁兼首席執(zhí)行官杰夫·布盧斯通（他與艾里森大概同時(shí)發(fā)現(xiàn)CTLA-4分子）說，派克在遇見澤斯金之前就對(duì)癌癥感興趣。他說：“派克一直對(duì)免疫系統(tǒng)感興趣，因?yàn)樗加邢?，而且他的免疫力?yán)重不平衡。”（派克對(duì)花生極度過敏）“早在2004年，澤斯金癌癥復(fù)發(fā)之前，派克就認(rèn)為免疫系統(tǒng)將成為（癌癥的）解決方案。他對(duì)很多學(xué)科都有很深的理解。我們都喜歡開玩笑說他像二年級(jí)的研究生，第三年博士后，或是應(yīng)該去念博士”。

派克癌癥研究所創(chuàng)始人肖恩·帕克在舊金山辦公室的白板上寫研發(fā)思路。（圖片來源：popularmechanics）

派克不是第一個(gè)捐錢來對(duì)抗疾病的富人。早在1953年，美國一名退役的飛行員就成立了一家科學(xué)基金組織--霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所（Howard Hughes Medical Institute）。另一位更有影響力的人物可能是華爾街金融家邁克爾·米爾肯（Michael Milken），他在1982年創(chuàng)立了一個(gè)致力于家庭醫(yī)學(xué)研究的慈善機(jī)構(gòu)，最終導(dǎo)致格列衛(wèi)這款精準(zhǔn)藥物的發(fā)現(xiàn)。米爾肯的資金也曾幫助艾里森完成檢查點(diǎn)抑制劑研究的關(guān)鍵時(shí)期。2003年，米爾肯與格雷格·西蒙（Greg Simon）共同發(fā)起了一個(gè)基金FasterCures，目標(biāo)是提高 “所有嚴(yán)重疾病”的治療速度。

派克研究所的主要成就是在癌癥研究中匯聚了資源。全美6家頂級(jí)學(xué)術(shù)研究機(jī)構(gòu)都與派克研究所簽署了合作協(xié)議：紀(jì)念斯隆凱特琳，MD安德森，賓州大學(xué)醫(yī)學(xué)院，斯坦福醫(yī)學(xué)院，加利福尼亞大學(xué)洛杉磯分校，加州大學(xué)舊金山分校。這6家科研機(jī)構(gòu)同意分享研究數(shù)據(jù)，共同努力實(shí)現(xiàn)目標(biāo)，而不會(huì)因?yàn)橹T如知識(shí)產(chǎn)權(quán)等研究所制度上的限制而使研究項(xiàng)目擱淺。作為回報(bào)，他們得到兩樣?xùn)|西：錢（每個(gè)癌癥研究者需要的）和指導(dǎo)（和前者同等重要但不那么明顯）。

派克研究所研究副總裁弗雷德·拉姆斯戴爾（Fred Ramsdell）說：“要成為這個(gè)領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)者，要成為卡爾·瓊或吉姆·艾里森，你的研究必須有點(diǎn)盲目，但不能目光短淺。這在科學(xué)中是常見的。要理解和處理一個(gè)復(fù)雜的概念，研究人員必須關(guān)閉自己專業(yè)領(lǐng)域之外的所有噪音。例如，從事黑色素瘤檢查點(diǎn)抑制劑研究的人閱讀由碳納米管制成的卵巢癌檢測器可能沒覺得有太多用處，直到有一天他突然領(lǐng)悟兩者的聯(lián)系，因此達(dá)到自己下一個(gè)突破。

在西雅圖的海岸，還有另一家科技公司正試圖幫助癌癥研究人員消除分歧。微軟的漢諾威（Microsoft's Project Hanover）人工智能項(xiàng)目已經(jīng)取得長足進(jìn)步，可以對(duì)全球癌癥研究人員每個(gè)月發(fā)布的科學(xué)成果新聞建立組合和搜索數(shù)據(jù)庫。漢諾威可以完整地分析所有可能的靶向藥物和基因相互作用的組合，比專業(yè)的人類團(tuán)隊(duì)做得更快更好。

微軟研究院正在進(jìn)行一項(xiàng)名為Hanover的機(jī)器學(xué)習(xí)項(xiàng)目，目標(biāo)是幫助醫(yī)生處理所有文獻(xiàn)并預(yù)測最有效的藥物及藥物組合。（圖片來源：36kr）

人類不可能抓住海量文獻(xiàn)中每一個(gè)有價(jià)值的細(xì)節(jié)，人工智能將更好地解析大量科學(xué)論文結(jié)論之間的關(guān)系。微軟稱之為瓶頸。在某種程度上，微軟與派克研究所的做法是一樣的。采用與人體相同的方式：增加一個(gè)大腦。

VI.希望

一個(gè)經(jīng)歷癌癥的幸存者，留下的都是疤痕。消失的下巴或乳房。結(jié)腸造口。掩蓋放療留下的疤痕的紋身。經(jīng)歷過這種疾病的人無一能回到從前。人生被分成兩部分，患癌前和患癌后。

在帕特里克·加維（Patrick Garvey）的桌子上有幾十個(gè)棕色的樹脂顎骨，主要是下頜骨。他對(duì)我們說，當(dāng)一些患者的頜骨因?yàn)殚L了癌細(xì)胞需要切除時(shí)，通常在切除部位會(huì)移植一點(diǎn)患者本人的小腿骨。加維桌子上的每一個(gè)顎骨都是3年來他在MD安德森進(jìn)行手術(shù)的產(chǎn)物--超過200名患者的面孔因?yàn)榘┌Y而永遠(yuǎn)改變。

今天，加維將對(duì)一名重病患者進(jìn)行手術(shù)，他上頜骨中有一個(gè)大腫瘤，需要兩個(gè)手術(shù)才能做完。第一個(gè)手術(shù)將切除腫瘤和骨骼，包括他的眼睛，然后加維會(huì)用患者的腓骨對(duì)他進(jìn)行面部修復(fù)。

這種手術(shù)稱為微血管重建手術(shù)。它大大改善了患者的生活，否則患者將不再能夠自己吃飯或者說話。然而，一旦手術(shù)失敗時(shí)，就會(huì)失敗得很徹底：移植的骨骼必須獲得正常的血液供應(yīng)，否則將會(huì)逐漸被身體吸收，最后只留下植入的金屬支架。人骨比金屬更好地適合咀嚼和說話的長期力學(xué)，沒有骨頭附著的金屬板最后會(huì)彎曲，變得像回形針一樣丑陋。頜骨重建失敗會(huì)使患者失明，無法正常咀嚼。對(duì)于已經(jīng)接受過癌癥治療的患者，面部重建手術(shù)是另一個(gè)痛苦的經(jīng)歷。

為了使手術(shù)更簡單，加維的團(tuán)隊(duì)使用3D打印的切割導(dǎo)軌和機(jī)器人銑削的金屬板，以達(dá)到最精確的重建。這就是他桌子上方的棕色樹脂顎骨的來源。病人進(jìn)行CT掃描后，由一家名為Materialize的密西根公司通過3D打印生成頜骨模型，再交給外科醫(yī)生進(jìn)行手術(shù)。另一家紐約的公司發(fā)明了一種精確模擬臉部彎曲度的金屬支架，使外科醫(yī)生在重建過程中不必再將支架彎曲到位。

3D打印的頜骨模型幫助外科醫(yī)生進(jìn)行面部重建手術(shù)（圖片來源：materialise官網(wǎng)）

使用3D打印來重建人臉是癌癥醫(yī)學(xué)中的一大進(jìn)步，但是統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)仍然令人沮喪。每兩年因?yàn)榘┌Y死亡的人數(shù)比美國歷史上每次戰(zhàn)爭中死亡的人數(shù)都多。也許治愈癌癥的難處在于，我們對(duì)”治愈“的定義錯(cuò)誤。完全”治愈癌癥“是不可能的。然而，幫助一些癌癥患者，那些不幸中萬幸的患者以相對(duì)正常的狀態(tài)生活多年，這已經(jīng)不是不可能。準(zhǔn)確的說這正在發(fā)生。美國癌癥5年整體生存率從1975年的50％上升到今天的67％。對(duì)于黑色素瘤，該比例達(dá)到了91.7％。對(duì)于前列腺癌，是98.6%。把最有希望的治療方法帶到每個(gè)需要幫助的患者身上仍需要時(shí)間，但同時(shí)，戰(zhàn)斗的行軍仍在繼續(xù)。

即使我們能夠巧妙地使用3D技術(shù)來改善整形手術(shù)，將癌癥治療的重點(diǎn)從急癥轉(zhuǎn)移到美學(xué)和心理學(xué)的層面，康復(fù)也需要延續(xù)幾個(gè)月甚至幾年。毋庸置疑的是，癌癥終有一天會(huì)成為一種帶病生存的狀態(tài)--即使是4期轉(zhuǎn)移性癌癥患者也可以相對(duì)正常地生活。

科技突破不斷給患者的生活質(zhì)量帶來改善?，F(xiàn)在在美國各地的醫(yī)院，患有乳腺癌的婦女化療期間可以使用稱為DigniCap的頭皮冷卻系統(tǒng)，以減少脫發(fā)的可能性。在MD安德森，神經(jīng)科學(xué)家對(duì)患者的大腦進(jìn)行重新培訓(xùn)，以改善化療引起的神經(jīng)感覺變化。圣猶達(dá)醫(yī)院雇用心理學(xué)家?guī)椭嗌倌臧┌Y患者了解保存卵子或精子的計(jì)劃，萬一治療導(dǎo)致不育，還能為將來擁有一個(gè)家庭留下希望。

DigniCap冷卻帽可用于減少腫瘤患者化療后的脫發(fā)副作用。（圖片來源：Dignitana官網(wǎng)）

未來。一個(gè)對(duì)于癌癥患者很微妙的詞語。

未來對(duì)他們而言仍然是種盲目的希望。

但當(dāng)所有這些科研人員的想法都開始走到一起，取得進(jìn)步就會(huì)迅速加快。我們正處在”序幕終結(jié)“時(shí)刻，這意味著癌癥治療的下一個(gè)篇章即將開始。希望那一天很快到來，奇跡將不再是奇跡，而是正在發(fā)生的事情。在此之前，我們還是要把希望放在療效增加和生存改善上--尋找事半功倍的治療效果。如果一個(gè)人不幸遇到這種最可怕的疾病，生命仍然不可避免地分為兩部分--癌癥之前和癌癥之后。但是對(duì)于幸運(yùn)的少數(shù)人來說，也許第二部分可以一樣美好，甚至像第一部分一樣豐富和美妙。

來源：藥明康德