發(fā)布日期：2017-10-31

關(guān)于哺乳動(dòng)物免疫系統(tǒng)的分層防御機(jī)制，我們的高中生物課本已經(jīng)寫(xiě)的很清楚了。哺乳動(dòng)物的上皮組織是機(jī)體的第一道“機(jī)械”屏障，只能“被動(dòng)”的防御外源病原體的入侵。而當(dāng)上皮組織被太陽(yáng)曬傷、病菌攻擊或者被尖銳物劃傷時(shí)，第一道屏障就失效了。

此時(shí)，就只能靠免疫細(xì)胞組成的第二，三道防線來(lái)消滅病原微生物。同時(shí)一些免疫細(xì)胞在消滅病原體后，還會(huì)對(duì)炎癥產(chǎn)生“記憶”，等第二次同樣的病原體來(lái)“侵犯”時(shí)，它們能更迅速，更強(qiáng)烈地消滅病原微生物[1]。

可是，最近國(guó)際頂級(jí)期刊《自然》雜志上發(fā)表的一項(xiàng)研究表明[2]，在上皮組織中，對(duì)炎癥產(chǎn)生“記憶”的并不是免疫細(xì)胞。

來(lái)自美國(guó)洛克菲勒大學(xué)的Elaine Fuchs教授帶領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)首次發(fā)現(xiàn)，當(dāng)病原體入侵，誘發(fā)炎癥后，會(huì)使遷移到炎癥部位的上皮干細(xì)胞內(nèi)本身封閉的AIM2基因被打開(kāi)，這種基因編碼了一種名為“損傷與修復(fù)”的蛋白。

而當(dāng)下一次病原體入侵相同部位損傷正常細(xì)胞誘發(fā)炎癥時(shí)，這些上皮干細(xì)胞能夠感知到正常細(xì)胞的損傷，快速分泌“損傷與修復(fù)”蛋白，召集大量的免疫細(xì)胞和上皮干細(xì)胞快速消滅病原體，同時(shí)使受損皮膚的修復(fù)速度增加近2倍。而這一修復(fù)過(guò)程并沒(méi)有記憶性免疫細(xì)胞的參與。

Fuchs教授

長(zhǎng)期以來(lái)人們一直認(rèn)為，只有某些免疫細(xì)胞會(huì)對(duì)炎癥保持記憶功能，以加速?gòu)?fù)發(fā)性感染的修復(fù)。但是，F(xiàn)uchs教授對(duì)此表示懷疑。

在一次小鼠實(shí)驗(yàn)中，F(xiàn)uchs教授意外發(fā)現(xiàn)，當(dāng)皮膚出現(xiàn)炎癥時(shí)，雖然皮膚最低層的上皮干細(xì)胞會(huì)遷移到炎癥部分，大量的增殖分化，替代受損上皮細(xì)胞。但是，當(dāng)炎癥消失后，這一部分上皮干細(xì)胞并沒(méi)有在炎癥反應(yīng)中死亡，也沒(méi)有回到皮膚最底層，而是長(zhǎng)期駐留在炎癥部位。并且，讓Fuchs教授感到奇怪的是，在炎癥反應(yīng)消退后，并沒(méi)有具有記憶功能的免疫細(xì)胞駐留在炎癥部位。

同時(shí)，當(dāng)Fuchs教授在等小鼠炎癥完全消失后，再次在相同位置誘導(dǎo)同等強(qiáng)度的炎癥反應(yīng)時(shí)卻發(fā)現(xiàn)，雖然沒(méi)有免疫細(xì)胞駐留，但是這一次炎癥的消退速度仍舊顯著加快。這意味著，皮膚作為機(jī)體最大的器官，免疫系統(tǒng)的第一道防線，不只是簡(jiǎn)單地被動(dòng)地防御病原體的襲擊，它們可能也具有“記憶”功能。

而鑒于皮膚最外層的大部分細(xì)胞會(huì)通過(guò)上皮細(xì)胞遷移，最終脫落。都不會(huì)停留足夠久的時(shí)間來(lái)形成這種“記憶”[3]。而之前恰好也觀查到了上皮干細(xì)胞在炎癥反應(yīng)后的長(zhǎng)期駐留。因此，F(xiàn)uchs教授認(rèn)為，皮膚對(duì)二次炎癥變得敏感可能是皮膚中的上皮干細(xì)胞對(duì)炎癥產(chǎn)生了記憶。

為了驗(yàn)證炎癥反應(yīng)是否對(duì)上皮干細(xì)胞存在持久的影響，F(xiàn)uchs教授決定對(duì)小鼠進(jìn)行進(jìn)一步的研究。通過(guò)將小鼠皮膚中歷經(jīng)炎癥反應(yīng)的上皮干細(xì)胞轉(zhuǎn)移到另一處沒(méi)有遭受炎癥反應(yīng)的皮膚中，同時(shí)誘導(dǎo)小鼠皮膚炎癥的發(fā)生，然后觀察炎癥的消退速度。

Fuchs教授發(fā)現(xiàn)，歷經(jīng)炎癥的上皮干細(xì)胞可以顯著加快皮膚上炎癥反應(yīng)的消退以及組織修復(fù)。這意味著，上皮干細(xì)胞的確可以“記住”炎癥反應(yīng)，以增強(qiáng)對(duì)二次炎癥反應(yīng)的應(yīng)對(duì)能力。

體外培養(yǎng)觀察角化細(xì)胞中皮膚干細(xì)胞的生長(zhǎng)(Ctrl：對(duì)照組；PI:第二次炎癥反應(yīng))

那么，這些干細(xì)胞是如何“記住”炎癥反應(yīng)，并加速傷口愈合呢？

通過(guò)對(duì)小鼠上皮干細(xì)胞進(jìn)行進(jìn)一步的分析，F(xiàn)uchs教授發(fā)現(xiàn)，第一次炎癥反應(yīng)會(huì)使得小鼠上皮干細(xì)胞內(nèi)染色質(zhì)的不同位點(diǎn)打開(kāi)，激活一種叫做Aim2的基因，它編碼了一種“損傷與危險(xiǎn)”的傳感蛋白。并且染色體上這一區(qū)域在炎癥消退后長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)保持開(kāi)放，能在第二次的炎癥反應(yīng)過(guò)程中更快地打開(kāi)基因，增強(qiáng)上皮干細(xì)胞以及各種免疫細(xì)胞遷移到傷口的能力。而抑制AIM2基因或下游信號(hào)，小鼠的皮膚在經(jīng)歷二次炎癥時(shí)修復(fù)速度就會(huì)顯著減弱。

敲除Aim2基因小鼠在第二次炎癥反應(yīng)后，傷口愈合速度沒(méi)有加快（Aim2 KO：敲除Aim2基因 WT：正常小鼠）

總的來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)研究表明，除了免疫細(xì)胞存在對(duì)炎癥反應(yīng)的“記憶”外，上皮干細(xì)胞也具有這樣的能力。初次炎癥反應(yīng)刺激后，上皮干細(xì)胞保留了炎癥記憶，細(xì)胞內(nèi)染色質(zhì)維持特定的改變，使得它們能在面對(duì)后續(xù)感染時(shí)做出更迅速的反應(yīng)，加速炎癥消退。這意味著，機(jī)體的上皮組織不再是一堵“死墻”，被動(dòng)的接受攻擊，而是具有“預(yù)警”功能的智能屏障，幫助機(jī)體更快的應(yīng)對(duì)病原體襲擊。

然而，雖然這樣一個(gè)“記憶”功能有益于機(jī)體更快修復(fù)損傷，但這種對(duì)組織損傷的高度敏感性可能也是有害的。例如，牛皮癬，炎性腸炎等某些與上皮組織相關(guān)的自身免疫性疾病，通常在同一地點(diǎn)反復(fù)發(fā)作，這意味著，上皮干細(xì)胞的“記憶”功能很可能與此相關(guān)。同時(shí)，干細(xì)胞的過(guò)度增殖還與癌癥的發(fā)生密切相關(guān)。

正如本文作者、高級(jí)研究員Elaine Fuchs教授所說(shuō)：“我們的研究證實(shí)上皮干細(xì)胞可以形成對(duì)炎癥反應(yīng)的記憶，這可能與身體其他炎癥性疾病紊亂有關(guān)，如銀屑病或過(guò)敏性皮膚炎，炎癥性腸炎等。這一發(fā)現(xiàn)將有助于更好地了解炎癥對(duì)干細(xì)胞和其他組織的影響，將徹底改變我們對(duì)許多疾病的認(rèn)識(shí)，出現(xiàn)新的治療方法”（4）。

這也意味著，長(zhǎng)期以來(lái)，人們一直認(rèn)為免疫細(xì)胞是炎癥性疾病中的“罪魁禍?zhǔn)?rdquo;的觀點(diǎn)可能需要改變。免疫細(xì)胞顯然不是炎性疾病唯一的原因，干細(xì)胞可能在其中也起到了重要的作用。

來(lái)源：奇點(diǎn)網(wǎng)（微信號(hào) geekheal_com）