發(fā)布日期：2018-03-07
免疫療法已然成為人類對抗癌癥新希望，其中CAR-T細(xì)胞療法即通過識別腫瘤細(xì)胞表面抗原的嵌合抗原受體（Chimeric Antigen Receptor， CAR）基因工程表達(dá)在從患者體內(nèi)獲得的T細(xì)胞上，使這些T細(xì)胞成為殺傷腫瘤的細(xì)胞武器，此療法被認(rèn)為是最有前景的腫瘤治療方式之一。
近幾年，CAR-T療法在治療惡性血液腫瘤中取得的成果是有目共睹的，目前在全球范圍內(nèi)僅獲批的兩種細(xì)胞免疫療法Kymriah以及Yescarta也是針對血液腫瘤的，然而，利用CAR-T治療實體瘤并不那么成功，部分原因是因為它靶向的分子會同時出現(xiàn)在正常細(xì)胞和癌細(xì)胞的表面，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用，這就需要科學(xué)家考慮靶抗原的選擇、毒性的管理以及免疫抑制腫瘤微環(huán)境的調(diào)節(jié)等問題，因此，對于科學(xué)家來說，治療實體瘤仍然是一個巨大的考驗。
近日，最新一期《自然-生物技術(shù)》在線發(fā)表了一篇關(guān)于免疫治療腫瘤的重磅文章，一組來自日本的科學(xué)家團(tuán)隊通過將IL-17以及CCL-19基因轉(zhuǎn)入CAR-T細(xì)胞制備出能夠有效殺傷腫瘤的“超級CAR-T細(xì)胞”，在多種實體瘤小鼠模型中，該“超級CAR-T細(xì)胞”對于那些常規(guī)CAR-T幾乎無效的實體瘤，實現(xiàn)了腫瘤的完全消除。
在實驗中，科學(xué)家把這種“超級CAR-T細(xì)胞”也叫作“7×19CAR-T”，根據(jù)此前的研究表明，淋巴組織中的網(wǎng)狀成纖維細(xì)胞可以分泌趨化因子IL7以及CCR19，其中CCR19可以募集外周T細(xì)胞及DC細(xì)胞（樹突狀細(xì)胞）進(jìn)入淋巴組織，而IL7在促進(jìn)T細(xì)胞增殖同時可以維持T細(xì)胞穩(wěn)定，研究者們受到該啟發(fā)，期望將IL-17和CCL19也裝到CAR-T細(xì)胞之中，看能否在治療腫瘤的同時招募更多的T細(xì)胞以及DC細(xì)胞來腫瘤組織中一起殺傷腫瘤。
事實上，研究者也達(dá)到了他們的這一目的，試驗中，研究者們采用改造之后的7x19CAR-T細(xì)胞治療小鼠的腫瘤，然后把腫瘤組織切片，用免疫熒光技術(shù)來觀察腫瘤組織中的T細(xì)胞和DC細(xì)胞的數(shù)量，結(jié)果顯示，7x19CAR-T細(xì)胞治療之后，T細(xì)胞及DC細(xì)胞明顯增多，而采用常規(guī)CAR-T治療的小鼠，其腫瘤組織中T細(xì)胞和DC細(xì)胞很少，幾乎都在腫瘤組織的外緣。這表明，7x19CAR-T細(xì)胞能夠幫助身體中的T細(xì)胞以及DC細(xì)胞有效地進(jìn)入實體瘤組織內(nèi)部，進(jìn)而對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行殺傷。
最終的試驗結(jié)果數(shù)據(jù)是令人驚喜的，接受適量環(huán)磷酰胺預(yù)處理后的肥大細(xì)胞癌小鼠分別接受常規(guī)CAR-T或7x19CAR-T治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，常規(guī)CAR-T只能稍微改善肥大細(xì)胞瘤小鼠的生存，一般存活率為30%，而7x19CAR-T細(xì)胞治療可以使所有實驗小鼠的腫瘤完全消除，生存率幾乎達(dá)到100%。
除了肥大細(xì)胞癌，研究者們還對常規(guī)CAR-T療法基本或者完全無效用的肺腺癌和胰腺癌做了試驗，在對肺腺癌小鼠以及胰腺癌小鼠模型實驗中顯示，7x19CAR-T細(xì)胞治療在肺腺癌小鼠體內(nèi)同樣實現(xiàn)了腫瘤組織的完全消除，并對胰腺癌小鼠體內(nèi)的腫瘤實現(xiàn)了長期抑制，顯著延長了小鼠的生存期。
同時，研究者們還發(fā)現(xiàn)，接受7x19CAR-T細(xì)胞治療的小鼠，其機體內(nèi)產(chǎn)生了大量的癌癥記憶T細(xì)胞，可以有效預(yù)防癌癥復(fù)發(fā)。表現(xiàn)為，即使在使用新一代CAR-T100天后，再次接種癌細(xì)胞，也無法在小鼠體內(nèi)形成腫瘤。
不但如此，研究者們還發(fā)現(xiàn)，單獨表達(dá)使用IL-7和單獨表達(dá)使用CCL19均不能夠有效地提高CAR-T的殺傷能力，只有IL-7和CCL19同時表達(dá)才能夠發(fā)揮最大腫瘤殺傷作用。
原文檢索
《IL-7 and CCL19 expression in CAR-T cells improves immune cell infiltration and CAR-T cell survival in the tumor》
來源：醫(yī)谷
