發(fā)布日期：2018-03-20

　　你知道嗎？在你我身體住著一群群我們?nèi)庋劭床坏降奈⑸?，而它們不單單只是寄住，它們也為我們的身體健康貢獻(xiàn)良多。

目前許多研究顯示，這些居住在人體的共生微生物群對(duì)于健康的重要性，特別是提供協(xié)助宿主免疫防御系統(tǒng)，進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)。這些正常菌群不但不會(huì)對(duì)人體造成傷害，往往還與人體存在互惠關(guān)系。例如，腸道中的共生菌不但可以幫助消化、代謝藥物，甚至合成維生素。

　　已經(jīng)有愈來(lái)愈多的團(tuán)隊(duì)投入共生微生物群的研究，試圖了解微生物之間，或是宿主與微生物之間的相互關(guān)系，以厘清共生微生物在人體生物學(xué)中所扮演的角色。

　　最近，科學(xué)家們又發(fā)現(xiàn)了微生物的一個(gè)新功能：抑制腫瘤生長(zhǎng)。

　　加州大學(xué)圣迭戈分校（University of California, San Diego）的 Richard L. Gallo 研究團(tuán)隊(duì)發(fā)表在 Science Advances 期刊的文章中表示，由人體皮膚上常見(jiàn)的表皮葡萄球菌分泌的一種物質(zhì)，能夠有效抑制腫瘤生長(zhǎng)，有望成為預(yù)防皮膚癌的特效藥。

　　這種物質(zhì)名為 “6-N-hydroxyaminopurine” (6-HAP)，是一種類似抗生素、可以抑制微生物生長(zhǎng)的抗菌分子。

　　其實(shí)，不光光是腸道，我們的皮膚上也共生了各式各樣的微生物菌種。例如主要的表皮葡萄球菌和人葡萄球菌，以及出現(xiàn)在生病皮膚上的金黃色葡萄球菌等等。

　　我們的皮膚也和這些微生物群有著許多交互作用，皮膚表面的濕度、溫度、酸鹼值，以及人體自己制造的抗菌分子等等環(huán)境因子，都會(huì)影響這些微生物的生長(zhǎng)，而這些微生物同時(shí)也分泌不同的化學(xué)物質(zhì)，以維持或是破壞皮膚的平衡。

　　盡管微生物與宿主皮膚功能的交互機(jī)制尚未完全被了解，但是在這次的成果中，科學(xué)家們?nèi)匀皇斋@了意想不到的發(fā)現(xiàn)。

　　意外的發(fā)現(xiàn)

　　Gallo 團(tuán)隊(duì)一直以來(lái)都在研究這群在人體皮膚上共生的葡萄球菌們，試圖理解它們的共生型態(tài)，分析它們?nèi)绾斡绊懫つw健康。

　　在一次實(shí)驗(yàn)中，他們從健康人體皮膚分離出不同的葡萄菌菌種，并針對(duì)這些菌種的抗菌活性進(jìn)行了檢驗(yàn)。然后，團(tuán)隊(duì)驚喜地發(fā)現(xiàn)，獨(dú)特的表皮葡萄球菌菌株居然能夠分泌出抗菌物質(zhì) 6-HAP。更重要的是，這種抗菌物質(zhì)竟然能夠?qū)箤?dǎo)致咽喉炎及猩紅熱的 A 型鏈球菌，抑制 A 型鏈球菌的生長(zhǎng)，且劑量愈多，抑制效果愈好。

　　6-HAP 這個(gè)新發(fā)現(xiàn)，充分體現(xiàn)了微生物對(duì)維護(hù)人體健康的重要性。

　　具體而言，6-HAP 的抗菌機(jī)制類似于抗生素，而抗生素殺菌的機(jī)制可大致分為四種，包括抑制或調(diào)控參與細(xì)菌細(xì)胞壁的生成、DNA 代謝與修補(bǔ)、蛋白質(zhì)合成的酵素活性，以及直接破壞細(xì)菌的細(xì)胞壁。

　　當(dāng)研究人員檢驗(yàn) 6-HAP 的抗菌機(jī)制時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)， 6-HAP 的分子型態(tài)與 DNA 的重要成分之一——腺嘌呤——的結(jié)構(gòu)類似。也正是由于形態(tài)類似，6-HAP容易被細(xì)胞誤認(rèn)為自己的DNA來(lái)使用，這就導(dǎo)致了細(xì)胞最終無(wú)法形成正確的 DNA 結(jié)構(gòu)。而當(dāng) DNA 無(wú)法被復(fù)制時(shí)，細(xì)胞便無(wú)法繼續(xù)生長(zhǎng)及增生。

　　就像當(dāng)你想買(mǎi)高筋面粉，但誤認(rèn)標(biāo)簽而買(mǎi)到低筋面粉，最后連饅頭也做不出來(lái)了。

　　實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)也證明，6-HAP 確實(shí)能夠抑制 DNA 的復(fù)制。這項(xiàng)結(jié)果無(wú)疑提供了另一種阻止癌細(xì)胞生長(zhǎng)復(fù)制的途徑。

　　癌細(xì)胞與正常細(xì)胞不同，其控制細(xì)胞分裂的機(jī)制失常，造成癌細(xì)胞無(wú)限生長(zhǎng)，侵犯周遭正常組織，甚至透過(guò)血液或淋巴循環(huán)系統(tǒng)，轉(zhuǎn)移到身體其他部位。癌癥的藥物治療方法，不外乎是通過(guò)干擾細(xì)胞生長(zhǎng)周期，設(shè)法讓癌細(xì)胞停止復(fù)制分裂，阻擋癌細(xì)胞繼續(xù)蔓延擴(kuò)張。6-HAP 具有阻礙 DNA 復(fù)制的潛能，恰巧符合癌癥藥物原則。

　　令人興奮的是，當(dāng)研究人員分析不同腫瘤細(xì)胞株，包括黑色素瘤與淋巴瘤等癌細(xì)胞的 DNA 合成速率時(shí)，發(fā)現(xiàn) 6-HAP 也能阻礙這些腫瘤細(xì)胞的 DNA 合成，抑制腫瘤細(xì)胞繼續(xù)復(fù)制增生。

　　6-HAP 就像其他用以治療血液惡性疾病及實(shí)體腫瘤的藥物一樣，通過(guò)干擾細(xì)胞生長(zhǎng)復(fù)制過(guò)程，遏止細(xì)胞生長(zhǎng)，進(jìn)而阻擋不同種類癌癥細(xì)胞的增殖。

　　但 6-HAP 的好處還不僅限于上述情況。

　　這名“猛將”只殺癌細(xì)胞！

　　理論上，6-HAP 會(huì)對(duì)所有細(xì)胞作用，無(wú)論是癌細(xì)胞或正常細(xì)胞，都會(huì)被殺死。

　　然而，實(shí)驗(yàn)證明，6-HAP 并不會(huì)抑制健康皮膚細(xì)胞的生長(zhǎng)，也就是說(shuō)健康細(xì)胞能夠存活下來(lái)，只有癌細(xì)胞會(huì)被殺死。

　　這其實(shí)也是很合理的結(jié)果，因?yàn)榉置?6-HAP 的表皮葡萄球菌，或是與表皮葡萄球菌和平共生的健康人體，必須具有對(duì) 6-HAP 的抵抗力，否則 6-HAP 就像是雙面刃一樣，傷了敵人也傷了自己。

　　研究人員推測(cè)，正常細(xì)胞可以代謝掉 6-HAP，所以 6-HAP 對(duì)正常細(xì)胞沒(méi)有作用，而癌細(xì)胞缺乏代謝 6-HAP 的機(jī)制，使 6-HAP 只能對(duì)癌細(xì)胞造成毒性。

　　為了更進(jìn)一步了解，研究人員發(fā)現(xiàn)，正常的皮膚細(xì)胞擁有比較多一種叫做 mARC (mitochondrial amidoxime reducing components) 的酵素，能夠?qū)?6-HAP 轉(zhuǎn)化為能被細(xì)胞利用的腺嘌呤，進(jìn)而消除 6-HAP 的細(xì)胞毒性，使細(xì)胞能夠繼續(xù)合成 DNA，進(jìn)行生長(zhǎng)與復(fù)制。

　　為了證明這一猜想，研究人員抑制了正常細(xì)胞 mARC 的基因表現(xiàn)，使正常細(xì)胞變得與癌細(xì)胞一樣，缺乏能代謝掉 6-HAP 的酵素。結(jié)果是，此舉的確降低了正常細(xì)胞的存活率，證明了 6-HAP 對(duì)細(xì)胞的毒性取決于細(xì)胞本身是否能代謝掉 6-HAP。

　　由于癌癥細(xì)胞缺乏使 6-HAP 失去毒性的能力，因此 6-HAP 對(duì)癌癥細(xì)胞具有特異性。利用這個(gè)特點(diǎn)， 6-HAP 未來(lái)可望發(fā)展為癌癥靶向治療方法。

　　最后，為了要試驗(yàn) 6-HAP 的安全性，以及抗癌效果能否應(yīng)用在生物體上，研究人員將 6-HAP 注射進(jìn)健康小鼠體內(nèi)后，小鼠的體重、血球數(shù)量、肝功能皆無(wú)顯著改變，因此被認(rèn)為是安全無(wú)毒的。

　　而當(dāng)注射 6-HAP 到得到黑色素瘤的小鼠體內(nèi)后，相較于沒(méi)有接受 6-HAP 注射的小鼠，其惡性腫瘤大小減少了超過(guò)六成。這些實(shí)驗(yàn)都證明 6-HAP 是安全且有效的抗癌物質(zhì)。

　　既然 6-HAP 如此大有可為，我們能運(yùn)用在哪種癌癥上呢？

　　由于 6-HAP 是從人體皮膚上的共生微生物所制造分離出來(lái)的，研究人員推測(cè) ，6-HAP 能保護(hù)宿主，免于皮膚癌的形成。

　　研究人員在兩組無(wú)毛的健康小鼠背上，涂抹與一般人體皮膚含量相當(dāng)?shù)木昱囵B(yǎng)液，一組為能制造 6-HAP 的表皮葡萄球菌，另一組則無(wú)法制造 6-HAP，同時(shí)將兩組小鼠暴露于高強(qiáng)度的紫外線下。

　　他們發(fā)現(xiàn)，沒(méi)有 6-HAP 保護(hù)的小鼠，腫瘤的發(fā)病率與數(shù)量都很高，而受到 6-HAP 保護(hù)的小鼠，發(fā)病率與數(shù)量明顯較低。

　　仍需更多研究

　　然而，6-HAP 確切的機(jī)制仍有待驗(yàn)證，目前也尚未證實(shí) 6-HAP 對(duì)皮膚以外的細(xì)胞沒(méi)有毒性，未來(lái)還需要更多研究來(lái)確定治療效果。但微生物與人類之間的相互作用確實(shí)為我們打開(kāi)了無(wú)數(shù)大門(mén)。

　　過(guò)去有其他研究結(jié)果表示，當(dāng)微生物群相改變，便有可能促使癌癥發(fā)生。此概念與這次的研究結(jié)果相似，由于與人體共生的微生物具有抑制腫瘤生長(zhǎng)的潛力，提供天然保護(hù)作用，所以當(dāng)微生物生態(tài)失衡時(shí)，人體便會(huì)失去此種保護(hù)機(jī)制，從而面臨健康風(fēng)險(xiǎn)。

　　其實(shí)，早在 2010 年，Gallo 團(tuán)隊(duì)已經(jīng)證實(shí)，某些葡萄球菌菌種會(huì)制造能與宿主產(chǎn)生的抗菌素合作的蛋白質(zhì)，共同保護(hù)宿主對(duì)抗感染性病原體，例如表皮葡萄球菌所制造的 phenol-soluble modulins 能夠特異性的殺死金黃色葡萄球菌或是 A 型鏈球菌。

　　也有更多的研究顯示，某些與人體共生的葡萄球菌能夠藉由削弱發(fā)炎反應(yīng)、促進(jìn)皮膚免疫 T 細(xì)胞的生長(zhǎng)、增加抗菌素的分泌等等機(jī)制，協(xié)助宿主的免疫防御系統(tǒng)。

　　另外，在 2017 年，Gallo 團(tuán)隊(duì)分析異位性皮膚炎病人的微生物群相時(shí)，發(fā)現(xiàn)缺乏能合成不同抗菌素的有益葡萄球菌的病人，較容易受到金黃色葡萄球菌的感染，使病情加重。而人體臨床試驗(yàn)也看到，當(dāng)重新導(dǎo)入這些有益菌種，能直接減少金黃色葡萄球菌菌落生成。

　　這些發(fā)現(xiàn)暗示了微生物菌落能夠幫助宿主防衛(wèi)，包括抑制腫瘤生長(zhǎng)。未來(lái)希望這項(xiàng)突破性的研究發(fā)現(xiàn)，可以應(yīng)用在人類臨床試驗(yàn)上，期望有更多的研究能幫助了解微生物與人體的共生系統(tǒng)，并帶來(lái)醫(yī)療上的應(yīng)用。

參考：

http://advances.sciencemag.org/content/4/2/eaao4502

http://stm.sciencemag.org/content/9/397/eaal4651

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0022202X15345486

http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0008557

來(lái)源：DeepTech深科技