發(fā)布日期：2018-04-02

　　復(fù)旦大學(xué)王磊教授課題組近年來(lái)圍繞人類卵子及早期胚胎發(fā)育異常的遺傳學(xué)進(jìn)行了一系列研究： 首次明確了卵子成熟障礙為新的孟德爾遺傳病，相繼發(fā)現(xiàn)了此疾病的第一個(gè)致病基因TUBB8 (NEJM,2016;J Med Genet,2016;Hum Reprod,2017)、第二個(gè)致病基因PATL2(Am J Hum Genet,2017)及人類早期胚胎停育的第一個(gè)致病基因PADI6 (Am J Hum Genet,2016)，并明確了機(jī)制。系列成果為人類卵子及早期胚胎質(zhì)量的判斷提供了潛在的分子指標(biāo)，也是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究在生殖醫(yī)學(xué)中的具體實(shí)踐。

　　近日，復(fù)旦大學(xué)王磊教授課題組與上海交通大學(xué)附屬第九院生殖中心匡延平教授團(tuán)隊(duì)合作在The American Journal of Human Genetics雜志在線發(fā)表了題為“Homozygous Mutations in WEE2 Cause Fertilization Failure and Female Infertility”的研究論文，研究發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致人類卵子受精障礙的第二個(gè)致病基因WEE2，揭示了WEE2突變的致病機(jī)制，并針對(duì)患者卵子成功進(jìn)行了分子干預(yù)，逆轉(zhuǎn)了受精障礙表型，為未來(lái)患者的基因治療奠定了基礎(chǔ)。

　　受精是減數(shù)分裂轉(zhuǎn)換為有絲分裂的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，是成功的人類生殖的必要環(huán)節(jié)之一。受精過(guò)程發(fā)生異常會(huì)導(dǎo)致女性不孕。臨床有部分不孕患者表現(xiàn)為卵子始終無(wú)法與精子受精。受精障礙的遺傳原因此前所知甚少，僅一個(gè)基因的一個(gè)突變發(fā)現(xiàn)與疾病有關(guān)（Genome Biology，2015）。

　　在最新的這項(xiàng)研究中，研究人員在四個(gè)受精障礙患者家系中發(fā)現(xiàn)WEE2基因存在不同的純合突變（下圖）。

　　體外及體內(nèi)功能研究發(fā)現(xiàn)，WEE2突變通過(guò)破壞CDC2及WEE2蛋白自身的磷酸化使得成熟促進(jìn)因子MPF（maturation-promoting factor ）活性升高，進(jìn)而導(dǎo)致metaphase II (MII) exit失敗（第2次成熟分裂中期時(shí)的卵母細(xì)胞稱為MII卵，具備受精能力），最終引起受精失敗，與之前WEE2在鼠卵子中的功能一致（Science，2011）。

　　此外，研究者還進(jìn)一步探索了潛在的分子干預(yù)方法：給予一名突變患者的卵子體外注射一定劑量的野生型WEE2 cRNA，可使得卵子成功受精，并產(chǎn)生了基因組水平相對(duì)正常的囊胚（不具有大片段重復(fù)或缺失）。從而為未來(lái)開展臨床患者的基因治療奠定了基礎(chǔ)。

　在當(dāng)今轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究風(fēng)起云涌的時(shí)代浪潮中，此研究不失為一個(gè)較完整且較典型的人類孟德爾疾病研究案例：從疾病入手，尋找到了新致病基因，闡明了致病機(jī)制，并嘗試探索了分子干預(yù)策略。

　　據(jù)悉，桑慶副研究員(同時(shí)兼第一作者)及王磊教授為本論文的通訊作者。上海交通大學(xué)附屬第九院生殖中心匡延平教授、李斌醫(yī)生、吳鈴醫(yī)生以及復(fù)旦生物醫(yī)學(xué)研究院博士研究生王學(xué)謙、陳標(biāo)榜、張治華為共同第一作者。

　　王磊教授現(xiàn)為復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授，國(guó)家杰青，青年長(zhǎng)江學(xué)者。課題組研究方向?yàn)槿祟惿臣膊〉倪z傳學(xué)基礎(chǔ)，利用分子遺傳學(xué)手段尋找相關(guān)疾病致病基因，并利用細(xì)胞，動(dòng)物模型對(duì)相關(guān)基因功能展開深入研究。自2011年以來(lái)，以通訊作者在NEJM，Am J Hum Genet, HMG，JMG等國(guó)際期刊上發(fā)表SCI論文多篇。發(fā)現(xiàn)了首個(gè)基因突變導(dǎo)致人類卵子成熟障礙并揭示了其致病的分子機(jī)制，研究發(fā)表于國(guó)際頂級(jí)雜志NEJM上（NEJM，2016），NEJM雜志同期配發(fā)了專題評(píng)論，認(rèn)為這是認(rèn)識(shí)卵子成熟障礙機(jī)理邁出的第一步。

　　參考文獻(xiàn)

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5、 Ruizhi Feng, Zheng Yan, Bin Li, Min Yu, ...... Nicholas J. Cowan and Lei Wang*. Mutations in TUBB8 cause a multiplicity of phenotype in human oocytes and early embryos. J Med Genet. 2016, Oct;53(10):662-71. (*Corresponding author) (Cover Story)

6、Alazami, A. M., Awad, S. M., Coskun, S., Al-Hassan, S., Hijazi, H., Abdulwahab, F. M., ... & Alkuraya, F. S. (2015). TLE6 mutation causes the earliest known human embryonic lethality. Genome biology, 16(1), 240.

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來(lái)源：BioArt