發(fā)布日期：2018-04-03

　　細菌細胞壁是保護細菌免遭外部襲擊的 “砌體”，也一直是藥物治療的誘人靶標?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)中，一些最可靠的抗生素消除有害細菌的機制就是通過破壞構(gòu)建這種保護性細胞壁的蛋白。

圖片來源：Janet Iwasa/Harvard Medical School

　　近日，哈佛大學(xué)的科學(xué)家報告稱，他們發(fā)現(xiàn)細胞壁有一個被忽視的弱點：一類造壁蛋白顯示出一個空腔，這一空腔或可被抗生素靶向。相關(guān)結(jié)果于3月28日被發(fā)表在Nature雜志上。論文的通訊作者是哈佛醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)和分子藥理學(xué)副教授、高級研究員Andrew Kruse。

　　2016年，該研究小組發(fā)現(xiàn)，一個調(diào)節(jié)細胞分裂和細胞形狀的蛋白家族（即SEDS）有一種構(gòu)建細菌細胞壁的技能。不過，由于科學(xué)家們對它們的分子結(jié)構(gòu)知之甚少，因此一直沒有任何攻擊這類蛋白的方法?，F(xiàn)在，這項新發(fā)現(xiàn)預(yù)示著SEDS在灰色地帶享受的保護可能很快就會消失了。

　　發(fā)現(xiàn)空腔

　　哈佛大學(xué)的科學(xué)家們表示，他們擴展了早期的研究，確定了原始的SEDS蛋白RodA是肽聚糖聚合酶，同時，他們指出了RodA的一個弱點。

　　文章作者寫道：“我們報道了嗜熱棲熱菌（Thermus thermophilus）RodA的晶體結(jié)構(gòu)，分辨率為2.9 Å，該結(jié)構(gòu)揭示了具有大的細胞外環(huán)的十次跨膜折疊，其中一個部分是無序的。此外，RodA在跨膜區(qū)含有高度保守的空腔，使人聯(lián)想到跨膜受體中的配體結(jié)合位點。”

　　這個空腔吸引了科學(xué)家的注意，因為它面向蛋白質(zhì)的外表面。腔體的大小和形狀，以及它可以從外部進入的事實，使它成為一個特別吸引人的藥物靶點。哈佛醫(yī)學(xué)院微生物學(xué)和免疫生物學(xué)教授、論文合著者之一David Rudner博士說：“令我們興奮的是，該蛋白質(zhì)有‘一個相當(dāng)分散的口袋’（空腔），看起來很容易被一種藥物有效地靶向，這種藥物會與它結(jié)合并干擾蛋白質(zhì)完成工作的能力。”

　　實驗驗證

　　在一系列的實驗中，研究人員改變了兩種細菌的RodA結(jié)構(gòu)，這兩種細菌是構(gòu)成大多數(shù)致病細菌的教科書級代表。一種是大腸桿菌，它屬于革蘭氏陰性菌，具有雙細胞膜，因其在微生物學(xué)中對染色試驗的反應(yīng)而得名。另一種是枯草芽孢桿菌，一種屬于革蘭氏陽性菌的單膜生物。

　　誘變實驗表明，該空腔的擾動在體外和體內(nèi)都消除了RodA功能，表明該空腔是催化必需的。當(dāng)研究人員對兩種細菌RodA的空腔結(jié)構(gòu)進行了輕微的改變時，蛋白質(zhì)就失去了工作能力。RodA結(jié)構(gòu)被破壞的大腸桿菌和枯草芽孢桿菌細胞迅速擴大且變成畸形，最終破裂并泄漏其內(nèi)容物。

　　研究意義

　　Andrew Kruse指出：“我們的最新發(fā)現(xiàn)揭示了RodA的分子結(jié)構(gòu)，并確定了新抗菌藥物可以結(jié)合并破壞其工作的靶點。”

　　Nature文章的作者們總結(jié)道：“高度的序列保守性、對突變的耐受性和中心腔周圍殘基的催化重要性證實了RodA蛋白的空腔在肽聚糖聚合中具有關(guān)鍵作用，這也將使其成為抗生素開發(fā)的主要靶標。”

　　參考資料:

Antibiotics May Have New Way to Tear Down Bacterial Walls

來源：生物探索