發(fā)布日期：2018-04-04

　　3月24日是世界防治結(jié)核病日。今年，世界衛(wèi)生組織發(fā)布的主題為“發(fā)揮領(lǐng)導(dǎo)力，終結(jié)結(jié)核病”。其重點(diǎn)是讓所有人都可以在自己的工作或區(qū)域里發(fā)揮領(lǐng)導(dǎo)力，共同為終結(jié)結(jié)核病而努力。目前，即便不斷地有新型傳染病被發(fā)現(xiàn)，但在單一傳染性病原體造成的疾病中，結(jié)核病仍是繼艾滋病后的頭號殺手。

　　抗結(jié)核新藥和新方案研究現(xiàn)狀

　　聚焦三個(gè)新思路 探索縮短療程

　　抗結(jié)核新藥和新方案研究始終是結(jié)核病臨床研究的熱點(diǎn)，在過去六十多年里，結(jié)核病治療的歷程從鏈霉素單藥治療發(fā)展為以短程化療為核心的現(xiàn)代結(jié)核病控制策略，使有效遏制結(jié)核病蔓延，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)消滅結(jié)核病的宏偉藍(lán)圖成為可能。

　　更多新藥進(jìn)入臨床研究管線

　　抗結(jié)核新藥的研究主要有以下3個(gè)思路：

　　研發(fā)全新作用機(jī)制的藥物 如作用于ATP酶的貝達(dá)喹啉，促進(jìn)一氧化氮產(chǎn)生和抑制細(xì)胞壁合成的德拉馬尼，這兩種全新作用機(jī)制的抗結(jié)核新藥已經(jīng)在完成Ⅱ期臨床試驗(yàn)后先后在美國和歐盟上市。此外，ATP酶抑制劑Q203和硝基咪唑類化合物TBA-354目前也已進(jìn)入Ⅰ期臨床試驗(yàn)。

　　優(yōu)化原有藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，以降低藥物不良反應(yīng)和提高療效 利奈唑胺對耐多藥結(jié)核病具有良好效果，但在韓國的研究也發(fā)現(xiàn)高達(dá)82％的患者出現(xiàn)利奈唑胺相關(guān)的不良反應(yīng)，并導(dǎo)致3例患者永久停藥。因此，從利奈唑胺類似物中篩選出高效、低不良反應(yīng)的新藥受到研究者關(guān)注，目前利奈唑胺類似物Sutezolid（PNU-100480）已進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)。值得一提的是，由中國科學(xué)家自主研發(fā)的氯法齊明類似物TBI-166已進(jìn)入Ⅰ期臨床試驗(yàn).

　　重新定位原有化合物的作用 如高劑量利福噴汀和高劑量利福平治療用于敏感肺結(jié)核縮短療程的研究都已啟動(dòng)，期望抗結(jié)核的“老藥”能在結(jié)核病治療中發(fā)揮更大作用。

　　新方案嘗試縮短抗結(jié)核療程

　　縮短敏感肺結(jié)核療程的嘗試遇到挫折 以REMoxTB為代表的3個(gè)含喹諾酮方案治療敏感肺結(jié)核的臨床研究發(fā)現(xiàn)，4個(gè)月治療與6個(gè)月標(biāo)準(zhǔn)治療比較，復(fù)發(fā)率顯著升高。說明在目前條件下，對所有初治敏感肺結(jié)核療程縮短到4個(gè)月尚不可行，縮短敏感結(jié)核病的治療需要新思路或新藥物。

　　耐多藥結(jié)核病治療的探索結(jié)果使人興奮 耐多藥結(jié)核病的研究主要集中在兩個(gè)方面：（1）縮短耐多藥結(jié)核病的療程。WHO建議耐多藥結(jié)核病的療程長達(dá)20個(gè)月，但長療程服藥患者不易堅(jiān)持。在孟加拉國的觀察性研究顯示9個(gè)月的短療程治療方案治愈率可以高達(dá)87.1％，此后尼日爾、喀麥隆等國的研究也有類似發(fā)現(xiàn)。（2）嘗試全療程口服抗結(jié)核藥物的新方案。二線注射劑是耐多藥結(jié)核病治療的基石，但長時(shí)間使用注射類藥物影響患者的依從性。在STREAM Ⅱ期的臨床試驗(yàn)中，設(shè)計(jì)了全療程口服結(jié)核藥物的治療方案。此外，開普敦大學(xué)資助的NEXT項(xiàng)目、TB alliance資助的Nix-TB項(xiàng)目和STAND、UNITAID資助的 end TB都在探索全療程口服抗結(jié)核藥物治療耐多藥結(jié)核病。

　　終結(jié)結(jié)核病 基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)有新作為

　　世界衛(wèi)生組織發(fā)布的《2017年全球結(jié)核病報(bào)告》顯示：全球估計(jì)有1040萬結(jié)核新發(fā)病例；總計(jì)致死約170萬人，結(jié)核病仍是傳染病中的頭號殺手；中國結(jié)核新發(fā)病例在90萬例左右，患者發(fā)病數(shù)位居世界前三，防治形勢仍然十分嚴(yán)峻。

　　2017年,國務(wù)院在《“十三五”全國結(jié)核病防治規(guī)劃》中明確要求“全面推進(jìn)結(jié)核病防治工作。2018年1月，國家衛(wèi)計(jì)委正式宣布啟動(dòng)實(shí)施中國2035年終結(jié)結(jié)核病行動(dòng)。面對結(jié)核病防治新形勢、新任務(wù)、新要求，筆者以為，社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心和站點(diǎn)、鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院和村衛(wèi)生室等基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)該著力做好以下幾個(gè)方面的工作：

　　要做好法律法規(guī)培訓(xùn)，強(qiáng)化依法防控 《傳染病防治法》、《結(jié)核病防治管理辦法》是基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)及醫(yī)務(wù)人員開展結(jié)核病防控工作的根本遵循，要定期組織開展專題培訓(xùn)，明確法定職責(zé)，落實(shí)防控措施，切實(shí)做到依法依規(guī)履職。

　　要做好專業(yè)知識(shí)學(xué)習(xí)，強(qiáng)化規(guī)范診療 新版《結(jié)核病分類》、《肺結(jié)核診斷》即將于2018年5月正式實(shí)施。在這兩項(xiàng)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中，諸如將結(jié)核性胸膜炎納入肺結(jié)核分類、結(jié)核病分子生物學(xué)診斷等新提法、新技術(shù)需要基層醫(yī)務(wù)人員認(rèn)真學(xué)習(xí)掌握，為規(guī)范開展診療服務(wù)做好知識(shí)更新和能力儲(chǔ)備。

　　要做好結(jié)核疫苗接種，強(qiáng)化人群覆蓋 有近百年歷史的卡介苗對結(jié)核性腦膜炎等重癥結(jié)核的預(yù)防仍具有重要意義，特別是對于結(jié)核高疫情的中國而言。作為減毒活疫苗，基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)在卡介苗接種中尤應(yīng)注意接種方法、接種劑量、補(bǔ)種原則等工作規(guī)范，要重點(diǎn)關(guān)注轄區(qū)流動(dòng)人群，實(shí)現(xiàn)適齡兒童卡介苗接種全覆蓋。

　　要做好疫情發(fā)現(xiàn)報(bào)告，強(qiáng)化規(guī)范處置 基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)要大力推動(dòng)醫(yī)防結(jié)合，完善發(fā)現(xiàn)報(bào)告流程，細(xì)化獎(jiǎng)懲措施，扎實(shí)開展疫情發(fā)現(xiàn)、報(bào)告、轉(zhuǎn)診、追蹤等各項(xiàng)工作。同時(shí)，還要在專業(yè)機(jī)構(gòu)指導(dǎo)下認(rèn)真做好社區(qū)學(xué)校、養(yǎng)老機(jī)構(gòu)等特殊場所結(jié)核疫情及時(shí)規(guī)范處置。

　　要做好社區(qū)健康促進(jìn)，強(qiáng)化知識(shí)普及 基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)要緊緊圍繞“結(jié)核病防治核心知識(shí)的宣傳和倡導(dǎo)”這一主線，針對轄區(qū)在校學(xué)生、老年人、結(jié)核病患者等不同目標(biāo)人群，采取多種形式的宣傳手段，促進(jìn)社區(qū)居民結(jié)核病防治意識(shí)的提高和行為習(xí)慣的改善。

　　要做好患者健康管理，強(qiáng)化隨訪服務(wù) 基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)要按照《國家基本公共衛(wèi)生服務(wù)規(guī)范（第三版）》中“肺結(jié)核患者健康管理服務(wù)規(guī)范”的要求扎實(shí)開展患者隨訪管理服務(wù)，不斷提升面對面訪視率，努力提供有效衛(wèi)生服務(wù)，在提高患者特別是耐藥患者的治療依從性的同時(shí)也要注重醫(yī)護(hù)人員自身感染防護(hù)。

　　要做好重點(diǎn)人群篩查，強(qiáng)化主動(dòng)發(fā)現(xiàn) 作為轄區(qū)百姓“健康守門人”，基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)準(zhǔn)確評估轄區(qū)內(nèi)結(jié)核高危群體，把結(jié)核病主動(dòng)篩查與日常衛(wèi)生服務(wù)結(jié)合起來，推動(dòng)患者主動(dòng)發(fā)現(xiàn)，如在HIV感染者隨訪，社區(qū)老年人、糖尿病患者健康管理中均可將癥狀詢問、胸片免費(fèi)檢查等結(jié)核篩查服務(wù)納入其中。

　　要做好家醫(yī)簽約服務(wù)，強(qiáng)化全程關(guān)懷 肺結(jié)核患者是家庭醫(yī)生簽約服務(wù)的重點(diǎn)對象。全周期服務(wù)是基層衛(wèi)生服務(wù)的一個(gè)重要特征，針對肺結(jié)核患者，家庭醫(yī)生團(tuán)隊(duì)在其抗結(jié)核治療結(jié)束后也應(yīng)定期開展健康隨訪、健康關(guān)懷，實(shí)現(xiàn)對非活動(dòng)性患者結(jié)核病復(fù)發(fā)的有效監(jiān)測。

　　黨的十九大報(bào)告已經(jīng)吹響“實(shí)施健康中國戰(zhàn)略”的沖鋒號角。“2035年終結(jié)結(jié)核病”是國家向世界、向全體國民做出的一項(xiàng)莊重承諾。在這偉大的新時(shí)代，只要按照國家制定的方針政策“擼起袖子加油干”，基層醫(yī)療單位和廣大基層醫(yī)務(wù)工作者在預(yù)防控制結(jié)核病這一古老而又常見的重大傳染病的偉大征程中必將實(shí)現(xiàn)新作為，作出新貢獻(xiàn)。

　　分子生物學(xué)技術(shù)

　　在結(jié)核病診斷中的合理應(yīng)用

　　結(jié)核病仍是全球面臨的重大公共衛(wèi)生問題。WHO終止結(jié)核病的戰(zhàn)略，要求對結(jié)核病進(jìn)行早期診斷和統(tǒng)一的藥物敏感性試驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)室快速準(zhǔn)確的診斷是扭轉(zhuǎn)目前全球嚴(yán)峻結(jié)核病疫情的關(guān)鍵所在。

　　結(jié)核菌獨(dú)特的生長特性和結(jié)構(gòu)導(dǎo)致其成為一種臨床常規(guī)微生物檢測方法較難檢出和鑒定的細(xì)菌，而依據(jù)核酸擴(kuò)增技術(shù)為基礎(chǔ)的多種分子生物學(xué)診斷方法在結(jié)核菌檢出率方面顯示出了涂片抗酸染色、培養(yǎng)難以媲美的優(yōu)勢。例如，WHO推薦在結(jié)核高負(fù)擔(dān)國家使用的以熒光定量PCR為基礎(chǔ)的gene Xpert，以及環(huán)介導(dǎo)等溫?cái)U(kuò)增、恒溫?cái)U(kuò)增等。

　　早在2008年，美國便在結(jié)核病診治指南中提出，核酸擴(kuò)增可作為結(jié)核病的確診實(shí)驗(yàn)，建議臨床疑似結(jié)核或需要排除結(jié)核的患者、需要確定治療方案的患者以及急需采用防控措施的患者至少留取一份標(biāo)本進(jìn)行核酸擴(kuò)增檢測。經(jīng)過多年的探索，我國2017年發(fā)布的新版“結(jié)核病分類和診斷標(biāo)準(zhǔn)”中也肯定了分子生物學(xué)技術(shù)在結(jié)核病診斷中的地位。

　　在診斷肺結(jié)核方面，因分子生物學(xué)方法具有快速、敏感、特異的特點(diǎn)，在保證足夠標(biāo)本的前提下，核酸擴(kuò)增檢測應(yīng)聯(lián)合抗酸染色作為疑似結(jié)核病的快速常規(guī)檢測工作。當(dāng)涂片抗酸染色與核酸擴(kuò)增檢測均為陽性時(shí)，臨床醫(yī)生不需等待結(jié)核菌培養(yǎng)結(jié)果，應(yīng)立即給予抗結(jié)核治療。當(dāng)核酸擴(kuò)增檢測陽性而抗酸染色陰性時(shí)，需要醫(yī)生結(jié)合患者的其他臨床資料決定是否抗結(jié)核治療，或者進(jìn)行其他實(shí)驗(yàn)，或再次復(fù)檢核酸擴(kuò)增情況。當(dāng)抗酸染色陽性而核酸擴(kuò)增檢測陰性時(shí)，首先需要了解是否存在抑制物，比如肝素抗凝劑、核酸酶等，若存在抑制物則會(huì)引起假陰性的結(jié)果；若無抑制物則需復(fù)檢抗酸染色，若抗酸染色仍為陽性則應(yīng)考慮非結(jié)核分枝桿菌感染。當(dāng)核酸檢測和抗酸染色均為陰性時(shí)需要結(jié)合臨床進(jìn)一步排除結(jié)核可能。

　　值得注意的是，眾多研究結(jié)果顯示，核酸擴(kuò)增技術(shù)檢測呼吸道標(biāo)本（包括痰、支氣管肺泡灌洗液）具有很高的敏感性和特異性，但對非呼吸道標(biāo)本的檢測卻存在明顯的局限性，如第一代gene Xpert檢測胸腔積液診斷結(jié)核性胸膜炎的敏感性不足50%。因此，盡管結(jié)核菌培養(yǎng)仍是結(jié)核病實(shí)驗(yàn)室診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但肺外結(jié)核需要結(jié)合臨床、病理、免疫等。

　　有創(chuàng)診療措施

　　在結(jié)核病診治中的合理應(yīng)用

　　在結(jié)核病的臨床診療過程中，為了明確診斷，對于疑難病例會(huì)采用一些具有一定創(chuàng)傷性的診斷操作，治療中也會(huì)采用一些有創(chuàng)性的操作，這些有創(chuàng)操作使患者獲得了及時(shí)的診治。

　　但是，有創(chuàng)性診療措施在結(jié)核病診治中也具有一定的風(fēng)險(xiǎn)，而如何合理規(guī)范的應(yīng)用這些有創(chuàng)措施，避免給患者帶來不必要的損害，則是臨床工作中應(yīng)該十分注重的地方。

　　呼吸內(nèi)鏡在結(jié)核病中的合理應(yīng)用

 　呼吸內(nèi)鏡目前廣泛應(yīng)用于結(jié)核病的診斷和治療。常規(guī)支氣管鏡檢查可獲取活檢、刷檢及灌洗等標(biāo)本，進(jìn)行抗酸桿菌微生物學(xué)等相關(guān)化驗(yàn)檢測，與分子生物學(xué)檢測新方法結(jié)合可以大大提高診斷率，是肺結(jié)核尤其是菌陰肺結(jié)核診斷及與多種肺部疾病鑒別診斷必不可少的檢查措施。支氣管鏡檢查可直接觀察到氣管、支氣管內(nèi)結(jié)核病灶，并判斷其類型、部位、范圍、嚴(yán)重程度，為下一步治療做好準(zhǔn)備。支氣管鏡檢查的禁忌證為一般情況極差、嚴(yán)重的通/換氣功能障礙、嚴(yán)重的心血管疾患及出凝血異常。并發(fā)癥主要有聲帶損傷、咳嗽、出血、低氧血癥、心律失常等，偶有氣胸、喉頭水腫等。

　　支氣管結(jié)核因其疾病特點(diǎn)，容易發(fā)生狹窄、扭曲變形，甚至閉鎖，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行球囊擴(kuò)張術(shù)。球囊擴(kuò)張時(shí)應(yīng)選擇適當(dāng)大小的球囊，操作時(shí)壓力應(yīng)逐漸增加，密切觀察，一般需要反復(fù)進(jìn)行，并與其它介入方法聯(lián)合使用。并發(fā)癥為出血、胸痛、氣胸或縱隔氣腫、氣管-胸膜瘺等并發(fā)癥，嚴(yán)重者導(dǎo)致氣道大出血。反復(fù)行支氣管鏡下球囊擴(kuò)張等治療，會(huì)造成患者身心、經(jīng)濟(jì)上的負(fù)擔(dān)，應(yīng)認(rèn)真權(quán)衡利弊，根據(jù)氣道恢復(fù)情況合理安排操作，更加符合衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)、倫理學(xué)要求。

　　在全身抗結(jié)核化學(xué)治療基礎(chǔ)上，針對各類型氣管支氣管結(jié)核，聯(lián)合應(yīng)用球囊擴(kuò)張術(shù)、熱消融術(shù)、冷凍消融術(shù)、支架置入術(shù)等介入治療術(shù)仍是目前臨床上介入治療氣管支氣管結(jié)核等良性中心氣道狹窄多采用方法。至于以上措施具體選擇實(shí)施，均應(yīng)針對患者氣管支氣管病變不同情況及不同階段，具體問題具體分析。介入治療措施的選擇均應(yīng)符合社會(huì)經(jīng)濟(jì)學(xué)及醫(yī)學(xué)倫理學(xué)的要求，必須明確患者是否具有所選擇介入治療的適應(yīng)證及禁忌證。

　　影像引導(dǎo)下的穿刺/活檢

　　CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢術(shù)創(chuàng)傷相對小、確診率高、安全性較好，在肺部病變診斷中具有較大的應(yīng)用價(jià)值，是對肺部周邊疑難病灶進(jìn)行診斷的主要手段之一。 超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢因其簡單易行、實(shí)時(shí)直觀、并發(fā)癥少，且不受電離輻射等優(yōu)點(diǎn)，超聲引導(dǎo)下肺周圍型病變的穿刺活檢技術(shù)近年來臨床廣泛開展，已得到廣泛認(rèn)可。超聲造影可進(jìn)一步提高超聲引導(dǎo)下穿刺的安全性和成功率。超聲可視的胸部病變，行超聲引導(dǎo)下的穿刺活檢較CT 更加可靠。超聲造影也有助于淋巴結(jié)的穿刺操作，有助于進(jìn)一步提高淋巴結(jié)結(jié)核穿刺活檢的診斷價(jià)值。

　　胸腔穿刺/置管術(shù)及內(nèi)科胸腔鏡的合理應(yīng)用

　　胸腔穿刺/置管術(shù)常規(guī)應(yīng)用于胸腔積液患者，大部分結(jié)核性胸膜炎患者可明確診斷。對于不明原因胸腔積液常規(guī)檢查不能明確者，需考慮行胸腔鏡檢查進(jìn)一步明確。近幾年來，半硬質(zhì)胸腔鏡（又稱“內(nèi)科胸腔鏡”）的應(yīng)用對胸腔疑難病例診斷具有重要的價(jià)值，胸腔鏡檢查可直視胸膜病變部位改變，對病變有初步印象，同時(shí)可準(zhǔn)確獲取病變標(biāo)本，創(chuàng)傷小，并發(fā)癥少，在胸腔積液及疑難胸膜疾病臨床診斷中發(fā)揮越來越重要的作用。對于包裹性胸腔積液患者，也可通過胸腔鏡利用活檢鉗夾取胸腔內(nèi)纖維素樣組織，使分隔包裹的腔隙連通，再置入胸腔閉式引流管，便于沖洗和吸引，有利于炎癥的控制，可以縮短病程，減少胸膜粘連和肥厚，治療結(jié)核性包裹性胸膜炎療效確切、安全、損傷小，并發(fā)癥少，可作為治療結(jié)核性包裹性胸膜炎的首選方法。

　　綜上所述，對于肺結(jié)核、支氣管結(jié)核、結(jié)核性胸膜炎及包裹性胸腔積液患者，應(yīng)根據(jù)患者結(jié)核病的不同階段，根據(jù)具體情況選擇適當(dāng)?shù)挠袆?chuàng)診斷及治療性操作措施。應(yīng)嚴(yán)格按照有創(chuàng)操作規(guī)范進(jìn)行，術(shù)前做好患者宣教及全面評估，操作過程中及結(jié)束后均應(yīng)注意密切觀察患者病情變化，異常情況及時(shí)處理，術(shù)后向患者及家屬詳細(xì)交代注意事項(xiàng)，預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生，認(rèn)真記錄操作過程及病情變化，確?；颊甙踩?/p>

　　來源：段鴻飛 羅興能 彭麗 劉典 沙巍 徐金富·①抗結(jié)核新藥和新方案研究現(xiàn)狀②終結(jié)結(jié)核病 基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)有新作為③分子生物學(xué)技術(shù)在結(jié)核病診斷中的合理應(yīng)用④有創(chuàng)診療措施在結(jié)核病診治中的合理應(yīng)用，[541].醫(yī)師報(bào),2018-3-22（19、20、21）

來源：醫(yī)師報(bào)