發(fā)布日期：2018-05-03

誤入歧途”的科學(xué)家

　　多年來，科學(xué)家一直試圖理解神經(jīng)沖動(dòng)。它僅持續(xù)瞬間，從你踩到了一枚圖釘，到你的大腦接收到疼痛信號(hào)，只需不到一秒的時(shí)間。信號(hào)沿著神經(jīng)纖維傳輸?shù)乃俣却蟾攀?30 米/秒。

　　20 世紀(jì) 50 年代前后，研究者掌握了測(cè)量細(xì)胞膜內(nèi)外電位差的技術(shù)。他們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)信號(hào)沿神經(jīng)傳導(dǎo)經(jīng)過電極時(shí)，膜電位會(huì)在幾毫秒內(nèi)發(fā)生急劇變化。1952 年，兩位英國(guó)科學(xué)家艾倫•霍奇金（Alan Hodgkin）和安德魯•赫胥黎（Andrew Huxley）發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)元興奮出現(xiàn)時(shí)，鈉離子從細(xì)胞膜外涌入細(xì)胞膜內(nèi)；然后，鉀離子又從細(xì)胞膜內(nèi)涌向細(xì)胞膜外，使膜電位恢復(fù)正常。他們提出的 Hodgkin-Huxley 模型成為了現(xiàn)代神經(jīng)科學(xué)的奠基石。

Hodgkin-Huxley 模型簡(jiǎn)圖

　　霍奇金和赫胥黎在 1963 年獲得了諾貝爾獎(jiǎng)，不過仍有一些科學(xué)家在尋找與模型不一致的實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象。但是在過去，這些科學(xué)家被認(rèn)為是搞錯(cuò)了方向，沒有得到重視。

　　美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（National Institutes of Health，NIH）的神經(jīng)生物學(xué)家田崎一二（Ichiji Tasaki）就是其中之一。田崎一二 1938 年于日本慶應(yīng)義塾大學(xué)取得博士學(xué)位，1951 年前往美國(guó)，不久后即加入了 NIH 。田崎因發(fā)現(xiàn)動(dòng)作電位在郎飛氏結(jié)（神經(jīng)纖維上未被絕緣性的髓鞘包裹的部位）上的跳躍傳導(dǎo)而聞名于神經(jīng)科學(xué)界，但是他在 1979 年做了一個(gè)挑戰(zhàn)傳統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)：解剖螃蟹的腿，將一束神經(jīng)暴露在外，然后利用顯微鏡小心翼翼地在上面放置了一小塊反光的鉑片，接著用一束激光照射鉑片。通過測(cè)量激光的反射角度，他能檢測(cè)到當(dāng)動(dòng)作電位通過時(shí)，神經(jīng)束的寬度是否會(huì)發(fā)生微小改變。他和他當(dāng)時(shí)的博士后研究員巖佐邦彥（Kunihiko Iwasa）進(jìn)行了上百次測(cè)量。一周后，數(shù)據(jù)清晰地表明，當(dāng)動(dòng)作電位通過時(shí)，神經(jīng)束會(huì)略微變寬再變窄，整個(gè)過程僅僅數(shù)毫秒。

　　雖然形變幅度很小，細(xì)胞膜表面只會(huì)上升約 7 納米，但這個(gè)現(xiàn)象和通過的電信號(hào)的節(jié)奏完全一致，證實(shí)了田崎多年來的猜測(cè)：霍奇金和赫胥黎所提出的理論不一定是對(duì)的。

　　田崎認(rèn)為，神經(jīng)信號(hào)遠(yuǎn)不只是一個(gè)電信號(hào)，它同樣也是一個(gè)機(jī)械信號(hào)。假如只用電極測(cè)量神經(jīng)細(xì)胞，一定會(huì)錯(cuò)過很多重要信息。

　　在努力尋找證據(jù)的過程中，田崎逐漸偏離了學(xué)術(shù)界的主流。另外一些因素使得他的處境更為艱難。出生于日本的他英語不算流利。“你需要預(yù)先了解很多信息，才能和他進(jìn)行深入的對(duì)話。” NIH 神經(jīng)科學(xué)部主任、認(rèn)識(shí)田崎超過 20 年的彼得•巴塞（Peter Basser）介紹道，“而且我知道很多人覺得他的見解已經(jīng)不如年輕時(shí)那么深刻了。”另一方面，雖然田崎和很多來訪的科學(xué)家進(jìn)行過合作，他自身并沒有培養(yǎng)出能夠繼承衣缽的弟子。

田崎一二及夫人 圖片來源：irp.nih.gov

　　在 1997 年的一次 NIH 重組中，田崎關(guān)閉了自己的實(shí)驗(yàn)室，搬到了巴塞實(shí)驗(yàn)室所在的一個(gè)小地方。他繼續(xù)一周工作七天，直到 90 多歲。2008 年 12 月的一天，他在家附近散步時(shí)，突然失去平衡，頭摔在地上。一周后他去世了，享年 98 歲。

　　那時(shí)，田崎的工作早已從人們的視野里消失了。美國(guó)馬薩諸塞大學(xué)阿默斯特分校（University of Massachusetts Amherst）的生物物理學(xué)家艾德里安•帕賽吉安（Adrian Parsegian）從 1967 年到 2009 年一直在 NIH 工作，他說，“我不認(rèn)為有誰質(zhì)疑那些現(xiàn)象的存在，因?yàn)樘锲樵趯?shí)驗(yàn)室是很受尊敬的。”但是人們認(rèn)為田崎的發(fā)現(xiàn)不是神經(jīng)信號(hào)的本質(zhì)，更多只是電信號(hào)的副產(chǎn)物。“真正的科學(xué)問題并沒有得到解決，”帕賽吉安說，“同一件事的一面進(jìn)入了教科書，而另一面沒有。”

　　神經(jīng)信號(hào)其實(shí)是機(jī)械波？

　　上世紀(jì) 80 年代中期，亨伯格正在德國(guó)馬普生物物理化學(xué)研究所攻讀博士學(xué)位，他就是在那個(gè)時(shí)候接觸到田崎的工作的。他一下子對(duì)這個(gè)問題著了迷，整天在圖書館翻閱古老的文獻(xiàn)。和田崎的理論不同，亨伯格找到了另一種解釋實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象的方法。他認(rèn)為，機(jī)械波、光學(xué)性質(zhì)變化和瞬時(shí)熱效應(yīng)源自脂質(zhì)的神經(jīng)細(xì)胞膜，而不是細(xì)胞膜下方的蛋白質(zhì)與碳水化合物纖維。

托馬斯•亨伯格（Thomas Heimburg） 圖片來源：Niels Bohr Institutet

　　亨伯格立刻開始了自己的實(shí)驗(yàn)——通過壓縮人造細(xì)胞膜，研究它們對(duì)機(jī)械沖擊波的響應(yīng)。他的研究得到了一些重要發(fā)現(xiàn)：組成細(xì)胞膜的油性脂質(zhì)分子通常情況下可以流動(dòng)，有著隨機(jī)的朝向，但很容易發(fā)生相變（物質(zhì)從一種相轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N相的過程）。只要輕輕擠壓細(xì)胞膜，脂質(zhì)分子就會(huì)立即凝聚成高度有序的液晶狀態(tài)。

　　亨伯格根據(jù)這些實(shí)驗(yàn)推斷，神經(jīng)沖動(dòng)是沿著神經(jīng)細(xì)胞膜傳播的機(jī)械沖擊波。沖擊波傳播時(shí)把液態(tài)的細(xì)胞膜分子擠壓成液晶，在相變過程中釋放出一點(diǎn)熱量，就像水結(jié)成冰一樣。然后，當(dāng)沖擊波通過后，細(xì)胞膜會(huì)再次變回液態(tài)，并吸收熱量，整個(gè)過程耗時(shí)數(shù)毫秒。短暫的相變過程使得細(xì)胞膜稍稍變寬，正如田崎和巖佐用激光照射鉑片時(shí)觀測(cè)到的一樣。

　　教科書上通常把細(xì)胞膜描繪成一層薄薄的絕緣層。但現(xiàn)在，物理學(xué)家開始意識(shí)到，細(xì)胞膜有著令人驚異的各種屬性。它屬于一類叫做壓電體的材料，在壓電材料內(nèi)，機(jī)械能和電能可以互相轉(zhuǎn)化。石英手表的物理原理便基于此。這意味著，細(xì)胞膜上的電壓脈沖同樣攜帶著機(jī)械波，而機(jī)械波也可能以電壓脈沖的形式出現(xiàn)。

　　這一理論的實(shí)驗(yàn)證據(jù)被亨伯格曾經(jīng)的學(xué)生找到了。2009 年，現(xiàn)就職于德國(guó)多特蒙德工業(yè)大學(xué)（Technical University of Dortmund）的生物物理學(xué)家馬提亞•施耐德（Matthias Schneider）發(fā)現(xiàn)，對(duì)人造細(xì)胞膜施加電壓脈沖可以觸發(fā)機(jī)械波。他所用的脈沖強(qiáng)度和神經(jīng)細(xì)胞中的電沖動(dòng)相似，產(chǎn)生的沖擊波的速度約為 50 米/秒，與神經(jīng)信號(hào)在人體內(nèi)的傳播速度差不多。2012 年，施耐德又證實(shí)，機(jī)械波和電壓脈沖是在膜上傳播的同一個(gè)波的不同部分。

　　不過施耐德最重要的發(fā)現(xiàn)是在 2014 年。神經(jīng)沖動(dòng)的一個(gè)關(guān)鍵特征是“全或無”。假如神經(jīng)細(xì)胞接收的是低于特定閾值的刺激，它不會(huì)產(chǎn)生任何響應(yīng)。只有當(dāng)輸入足夠強(qiáng)，細(xì)胞才會(huì)放電。施耐德發(fā)現(xiàn)，人造細(xì)胞膜表面的電-機(jī)械波同樣也是“全或無”的。細(xì)胞膜是否受到足夠的壓力進(jìn)入液晶態(tài)，似乎是決定電-機(jī)械波能否產(chǎn)生的因素。“只有在這種情況下，”施耐德說，“你才能觀察到神經(jīng)沖動(dòng)”。

飽受爭(zhēng)議

　　亨伯格把自己的理論命名為“孤波理論”（soliton theory，孤波指的是在傳播過程中保持形狀不變的波），但迄今為止生物學(xué)界的態(tài)度讓他沮喪。他的理論最早發(fā)表在 2005 年的《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences，PNAS）上，盡管該雜志在學(xué)術(shù)界有很高聲望，但是對(duì)他的批評(píng)自那時(shí)起就沒有停息過。

　　加拿大渥太華醫(yī)院研究所（Ottawa Hospital Research Institute）已經(jīng)退休的著名神經(jīng)生物學(xué)家凱瑟琳•莫里斯（Catherine Morris）就是質(zhì)疑者之一，她告訴我，亨伯格的研究處處透露出一個(gè)自認(rèn)為可以輕松進(jìn)入其他領(lǐng)域，糾正別人的錯(cuò)誤觀念的物理學(xué)家的傲慢。她的感受可以用一句她最喜歡的話概括：“我聽到的就是典型的物理學(xué)家論調(diào)——‘我們可以把這只奶牛近似成一個(gè)點(diǎn)’。”

　　莫里斯的反應(yīng)在一定程度上可以理解。因?yàn)檎J(rèn)為神經(jīng)信號(hào)既是機(jī)械波也是電脈沖是一碼事，但像亨伯格和施耐德那樣斷言，離子通道在神經(jīng)傳導(dǎo)過程中沒有作用就是另一碼事了。亨伯格和施耐德的理論和主流觀點(diǎn)之間最嚴(yán)重也最錯(cuò)誤的分歧就在于此。要知道，科學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了數(shù)百種離子通道蛋白，還知道藥物可以選擇性調(diào)節(jié)離子流，而且還能改造這些蛋白對(duì)應(yīng)的基因從而控制神經(jīng)細(xì)胞放電。“他們居然對(duì)這么多生物證據(jù)視而不見，”研究了 30 年離子通道蛋白的莫里斯這樣說道。

　　亨伯格和施耐德對(duì)傳統(tǒng)觀念的質(zhì)疑，體現(xiàn)了一種物理學(xué)的“文化“——相信所有現(xiàn)象都能用熱力學(xué)原理解釋。在他們看來，生物學(xué)家只關(guān)心蛋白而忽略了這些原理。田崎也抱有類似的極簡(jiǎn)主義信仰，這或許也是他的理論不受重視的原因之一。

　　曾與田崎有過交集的賓夕法尼亞大學(xué)研究神經(jīng)物理學(xué)布賴恩•扎爾茨貝格（Brian Salzberg）說，“田崎是個(gè)十分聰明的實(shí)驗(yàn)學(xué)家，我絲毫不懷疑他測(cè)到的（神經(jīng)寬度）變化是真實(shí)存在的，但他對(duì)結(jié)果的解讀是錯(cuò)誤的。” 扎爾茨貝格說，神經(jīng)纖維之所以在電壓脈沖經(jīng)過時(shí)會(huì)短暫地變寬，部分原因是由于，鈉離子和鉀離子跨膜流動(dòng)時(shí)，一些水分子也通過離子通道進(jìn)出細(xì)胞膜。假如田崎能接受離子通道的概念，他或許會(huì)對(duì)機(jī)械波的其他解釋持開放態(tài)度。

　　諾獎(jiǎng)級(jí)發(fā)現(xiàn)？

　　神經(jīng)信號(hào)產(chǎn)生時(shí)，產(chǎn)生的熱能可以達(dá)到電能的兩倍，但是后者卻完全主宰了神經(jīng)科學(xué)研究。與電無關(guān)的那部分信號(hào)沒有受到研究者的青睞，部分原因也可以歸結(jié)到歷史的偶然。

　　田崎是一位有天賦的儀器制造者，他的科研生涯始于二戰(zhàn)時(shí)期的東京。盡管面臨著嚴(yán)重的設(shè)備短缺，他還是用零散的電子部件組裝出了自己的儀器。多年以后來到美國(guó)，他用自己的技能制造了一個(gè)精妙的一次性設(shè)備，能夠測(cè)量神經(jīng)細(xì)胞的熱量和尺寸的瞬時(shí)變化。

　　但是，這些設(shè)備和實(shí)驗(yàn)技能最終也沒能在其他科學(xué)家群體中傳播開來。科學(xué)家找到了更簡(jiǎn)單易行的測(cè)量方法，例如能夠測(cè)量單個(gè)神經(jīng)元電位的膜片鉗技術(shù)。隨著這些實(shí)驗(yàn)技術(shù)的廣泛傳播，把神經(jīng)信號(hào)理解為電信號(hào)的觀點(diǎn)逐漸深入人心。帕賽吉安承認(rèn)，“這是一種文化偏差。人們通常會(huì)尋找自己能理解的工具，對(duì)那些難以理解的工具則避而遠(yuǎn)之。而這可能對(duì)思考帶來影響。”

　　如今，兩種觀點(diǎn)的技術(shù)難度差距似乎在減小。2011年和2018年，我兩次拜訪了亨伯格，這期間他用現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)技術(shù)將過去的實(shí)驗(yàn)一個(gè)個(gè)進(jìn)行重復(fù)，試圖確認(rèn)田崎和其他人在幾十年前找到的驚人發(fā)現(xiàn)。2014年他重復(fù)了“醉蝌蚪”實(shí)驗(yàn)，不過用的是人造細(xì)胞膜而不是真的動(dòng)物。當(dāng)他把壓力漸漸增加到160個(gè)大氣壓時(shí)，麻醉劑的效應(yīng)果然消失了。這一次亨伯格可以把觀測(cè)到的現(xiàn)象與細(xì)胞膜發(fā)生的相變直接聯(lián)系上。2016年，他用顯微鏡在單個(gè)神經(jīng)細(xì)胞上精確測(cè)量了田崎和巖佐最早于1979年發(fā)現(xiàn)的機(jī)械波。

　　現(xiàn)年58歲的亨伯格正在尋找經(jīng)費(fèi)，希望做一個(gè)最關(guān)鍵的實(shí)驗(yàn)：測(cè)量神經(jīng)脈沖即動(dòng)作電位通過時(shí)產(chǎn)生的熱量。田崎測(cè)量的是多束纖維產(chǎn)生的熱量，而亨伯格計(jì)劃用微芯片測(cè)量單個(gè)神經(jīng)細(xì)胞釋放的熱量。這個(gè)實(shí)驗(yàn)或許能回答對(duì)該理論的一個(gè)關(guān)鍵質(zhì)疑：神經(jīng)細(xì)胞膜短暫相變產(chǎn)生的熱量變化，應(yīng)該比田崎測(cè)量到的結(jié)果大。亨伯格猜測(cè)，以前的實(shí)驗(yàn)存在系統(tǒng)偏差，會(huì)低估產(chǎn)生的熱量：因?yàn)樵鹊臏y(cè)量來自多個(gè)神經(jīng)細(xì)胞，所以先出現(xiàn)的脈沖的熱量吸收過程，會(huì)抵消后出現(xiàn)的脈沖的熱量釋放過程。2017年末時(shí)，亨伯格對(duì)我說，“真正的熱量信號(hào)或許更大”。假如實(shí)驗(yàn)結(jié)果與亨伯格預(yù)期的相同，就能有力地支持細(xì)胞膜傳播機(jī)械波的假設(shè)。

　　最讓人興奮的一點(diǎn)可能是，其他科學(xué)家也開始進(jìn)入這個(gè)領(lǐng)域了，他們是一群沒有被陳舊觀念束縛的局外人。美國(guó)亞利桑那州立大學(xué)的生物傳感器工程師陶農(nóng)建（Nongjian Tao）正在用激光器記錄單個(gè)神經(jīng)細(xì)胞的機(jī)械脈沖。與田崎和巖佐的實(shí)驗(yàn)不同，他直接讓激光從神經(jīng)表面而不是微型鉑片上反射，這使得測(cè)量更為靈敏。他希望能同時(shí)記錄神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中上百個(gè)神經(jīng)細(xì)胞的信號(hào)，記錄機(jī)械波在神經(jīng)細(xì)胞之間來回傳播的過程。英國(guó)劍橋大學(xué)的神經(jīng)科學(xué)家西蒙•勞克林（Simon Laughlin）認(rèn)為，這類實(shí)驗(yàn)可以回答一個(gè)關(guān)鍵問題，“（機(jī)械）效應(yīng)的存在是毋庸置疑的，問題是神經(jīng)細(xì)胞是否在用這些信號(hào)做有用的事。”

　　勞克林并不研究機(jī)械波，但作為一個(gè)已經(jīng)研究了45年離子通道的專家，他猜測(cè)機(jī)械波可能會(huì)影響這些蛋白閥門。最近，有實(shí)驗(yàn)顯示，離子通道對(duì)細(xì)胞膜內(nèi)的機(jī)械力十分敏感。假如機(jī)械波能幫助離子通道切換狀態(tài)，或許會(huì)對(duì)神經(jīng)科學(xué)產(chǎn)生深刻的影響，因?yàn)槿藗儗?duì)大腦的所有認(rèn)識(shí)都基于神經(jīng)細(xì)胞放電。離子通道總是充滿噪聲，即使微量的熱擾動(dòng)也能改變其開閉狀態(tài)。數(shù)十年來，信息理論學(xué)家一直試圖解釋，大腦為何能用這些不可靠的元件產(chǎn)生可靠的認(rèn)知。而機(jī)械波或許表明，離子通道的開閉是有意義的。勞克林說，“這種可能性當(dāng)然存在。”

　　還有一些線索似乎暗示這種猜想是正確的。哺乳動(dòng)物大腦皮層中的一些神經(jīng)細(xì)胞似乎無法用Hodgkin-Huxley模型解釋。與科學(xué)家的預(yù)期相比，當(dāng)神經(jīng)細(xì)胞變得更活躍時(shí)，離子通道打開得更快更同步。一種解釋認(rèn)為，離子通道以集體的形式對(duì)細(xì)胞膜的突變產(chǎn)生反應(yīng)——即當(dāng)機(jī)械波抵達(dá)時(shí)，離子通道幾乎統(tǒng)一地打開——所以神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)得更快。高速放電或許能使神經(jīng)細(xì)胞以更快的速率傳輸信息，這可能是認(rèn)知產(chǎn)生的生物基礎(chǔ)。在這種觀點(diǎn)中，神經(jīng)脈沖既是電的也是機(jī)械的。

　　亨伯格和施耐德如今的情況很微妙。他們有可能獲諾貝爾獎(jiǎng)，也可能像田崎一樣因自己的執(zhí)著而陷入困境，變得默默無聞。但今年 2 月，亨伯格執(zhí)著地對(duì)我說：“很多人只是想用我們的理論修補(bǔ) Hodgkin-Huxley 模型。可是，我個(gè)人無法接受這兩種理論之間的任何妥協(xié)。”

 

來源：環(huán)球科學(xué)ScientificAmerican