發(fā)布日期：2016-07-21
葛蘭素史克（GSK）7 月 17 日宣布，希瑞適®（人乳頭狀瘤病毒疫苗 [16 型和 18 型]）獲得中國食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）的上市許可，成為國內首個獲批的預防宮頸癌的 HPV 疫苗。
HPV 疫苗接種和宮頸癌篩查一起，將為中國女性預防宮頸癌提供更好的手段。希瑞適®在中國注冊用于 9 到 25 歲女性的接種，采用 3 劑免疫接種程序，并有望在明年年初正式上市。 GSK 并表示，支持希瑞適®納入國家計劃免疫項目。這對于中國女性，不能不說是一個福音。 全球哪些 HPV 疫苗上市了 HPV 疫苗是人類首次嘗試通過疫苗消滅一種癌癥，具有劃時代的意義。 HPV 疫苗分為治療性 HPV 疫苗和預防性 HPV 疫苗，治療性 HPV 疫苗正在研發(fā)階段，預防性 HPV 疫苗已經上市。
目前 FDA 已經批準了三種可以有效的預防 HPV 感染的HPV 疫苗，分別是默克公司的 GARDASIL®（佳達修）及 GARDASIL® 9（佳達修，九價重組人乳頭狀瘤病毒疫苗）和葛蘭素史克的 Cervarix。GARDASIL® 為覆蓋 HPV-16、18、6、11 的四價疫苗，GARDASIL®9 為覆蓋 HPV 16、18、31、33、45、52 和 58 型的九價疫苗，Cervarix 為覆蓋 HPV16 和 18 的二價疫苗。其中 GARDASIL®9 為 2014 年方獲批準的新疫苗。
在我國，葛蘭素史克（GSK）的希瑞適®是首家上市的 HPV 疫苗。目前 CFDA 批準 HPV 疫苗進入臨床的藥企共有 5 家，遞交臨床申請的藥企共 11 家，多為二價、三價、四價和六價疫苗。
當 HPV 感染組織后，其中部分病毒可以被機體自限清除，若病毒持續(xù)存在和感染，最終可能會發(fā)展為癌癥。目前經無數(shù)的研究證實，高危型 HPV 的持續(xù)性感染是引起子宮頸癌前病變和宮頸癌的基本原因。而在 HPV 感染自然進程中，20 歲左右的女性 HPV 感染率最高。 我國每年新發(fā)宮頸癌人數(shù)約占全球 12%
根據(jù) 2014 年 WHO 世界癌癥報告顯示，2012 年，我國估計新增大約有 6.2 萬新發(fā)宮頸癌患者，總發(fā)病率為 9.4 / 10 萬人/年。雖然發(fā)病率較東亞地區(qū)及世界平均水平低，但由于我國人口基數(shù)大，每年新發(fā)病人數(shù)量占了全球的 12%。 宮頸癌是中國 15 歲至 44 歲女性中的第二大高發(fā)癌癥，每年約有 13 萬新發(fā)病例。每年, 中國的宮頸癌病例占全球的 28% 以上。在全球范圍內, 平均每分鐘即檢查出一例新發(fā)病例，每兩分鐘就有一名女性死于宮頸癌。 9 種癌癥與 HPV 感染關系密切
2008 年，德國科學家哈拉爾德·楚爾·豪森因揭示宮頸癌與 HPV 有關，獲得了諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。 然而，高危型 HPV 不僅會誘發(fā)宮頸癌，而且還會誘導其他癌癥的發(fā)生。根據(jù)美國最新一項分子流行病學調查顯示，在以下 9 種癌癥中均可檢測到高危 HPV 型別 DNA 存在，特別是宮頸原位癌、肛門癌、宮頸癌中的 HPV 基因的分布比例高達 90% 以上。 來源：Saraiya M, et al. US assessment of HPV types in cancers: Implications for current and 9-valent HPV vaccines[J]. Journal of the National Cancer Institute, 2015, 107(6): djv086.
HPV 疫苗作用的原理1.HPV VLPs 誘發(fā)強烈的體液免疫反應，抗體滴度通常是自然感染的 10～100 倍。
2. 年齡較小時發(fā)生的免疫反應可產生更高的抗體滴度，且年齡特異性的抗體滴度也是年齡較小時免疫者更高（例如都是 12 歲時接種者的抗體滴度高于 15 歲時接種者）。兒童期接種 HPV 疫苗的效力多久發(fā)揮至今仍不清楚。
3. 抗體滴度男性較女性略高。
4. 2vHPV 較 4vHPV 能誘發(fā)更高的針對 HPV16 和 HPV18 的抗體滴度，也能誘發(fā)更高的抗體滴度針對脫靶 HPV 基因型。無論是 2vHPV 還是 4vHPV，免疫后抗體滴度經過 1~2 年的高峰期后進入平臺期，保持 8～9 年的穩(wěn)定期，持續(xù)預防 HPV 感染。2vHPV 疫苗長期的抗體滴度慢于 4vHPV 疫苗。
對 HPV 起預防作用的抗體滴度閾值仍不清楚，抗體滴度或與預防有關但應在某個范圍內才能完整的發(fā)揮作用。HPV 疫苗與其它疫苗（如 甲肝、乙肝、腦膜炎、破傷風、白喉和百日咳）聯(lián)合應用并不影響 HPV 的免疫反應， 可與其它疫苗同時接種。 哪些人應接受疫苗接種 人群有效性隨著年齡增加而下降。女性較男性發(fā)生更多 HPV 相關癌癥，所以青少年女性進行 HPV 接種較成年女性或青少年男性更佳。目前尚無研究對比，但是接種疫苗的先后順序是青少年女性、青少年男性、成年女性和成年男性。
美國疾控中心和美國婦產科學會推薦 9～26 歲女性接受疫苗接種，HIV 感染的 9～26 歲女性也建議接種 HPV 疫苗。鼓勵女孩在暴露于 HPV 年齡來到前就進行 HPV 疫苗接種。當然，年齡的限制并非絕對的，關鍵是看有沒有性生活，HPV 疫苗對于無性生活史的女性效果最佳，有性生活后 HPV 感染的機會增大，注射疫苗的預防作用會降低。 HPV 疫苗的接種次數(shù)
美國癌癥研究所 CVT 研究的 post-hoc 分析顯示，1 劑、2 劑和 3 劑 2vHPV 對 HPV 感染的預防有同等的作用，3 劑的接種至少提供部分預防 HPV 感染和相關疾病的作用， 完成 3 劑治療后可減少 80%。
WHO 支持使用 2 劑 HPV 疫苗以增加依從性、減少 HPV 接種的花費。在 WHO 推薦前，幾個國家如墨西哥、智利也將第 3 劑接種延遲至 60 個月時進行，因為前 2 劑接種非常關鍵，第 3 劑可能并不是必需的，2015 年墨西哥將開始執(zhí)行 2 劑接種程序。有效性和接種次數(shù)間如何達到平衡仍需進一步探討。 HPV 接種預防保護的持續(xù)時間
HPV 相關癌癥多發(fā)生在性行為開始后的最初 10～15 年內，老年女性感染比例持續(xù)上升，與持續(xù) HPV 感染存在或 HPV 疫苗外的基因型感染有關。
如果在中位性行為開始前的 5 年時進行 HPV 接種，保護作用要持續(xù) 20 年左右才能獲得最大有效性?，F(xiàn)有證據(jù)顯示實驗性單價 HPV16 疫苗、2vHPV 和 4vHPV 疫苗可誘發(fā)持續(xù)的免疫反應，而且抗體滴度明顯高于自然感染誘發(fā)的抗體滴度，預防感染的作用可持續(xù) 8-9 年，當然臨床試驗不可能無限制的一直隨訪。 HPV 疫苗的副作用與安全性
加拿大 HPV 疫苗接種后不良反應事件監(jiān)測（AEFI）發(fā)現(xiàn)其發(fā)生率為 37.4/100,000，略低于美國的 53.9/100,000，接種后不良反應主要有精神紊亂（19.4%）、消化系統(tǒng)疾病（15.8%）和呼吸系統(tǒng)疾?。?.9%）等。其中免疫接種后 42 天內最嚴重的并發(fā)癥是靜脈栓塞，加拿大監(jiān)測到 195270 個接種疫苗者有 4 例出現(xiàn)靜脈血栓并發(fā)生。然而靜脈血栓與 HPV 疫苗接種事件是否具有直接關聯(lián)是具有爭議性的，部分專家認為 HPV 疫苗接種與靜脈血栓的發(fā)生并無直接聯(lián)系。
WHO 全球疫苗安全委員會 2014 年 3 月 12 日聲明：GACVS 會繼續(xù)密切關注 HPV 接種的安全性，對現(xiàn)有證據(jù)進行認真評估，目前仍認為 HPV 接種的獲益 - 風險比很樂觀。委員會也強調近年接種副反應事件有所增加，但大部分未經證實，或缺乏證據(jù)。
需要知道的是注射疫苗并不能完全預防宮頸癌的發(fā)生。2 價和 4 價的疫苗只能免疫 2 種最致癌的 HPV 高危型，即 HPV16 和 18 型。這兩種 HPV 亞型和超過 75% 的宮頸癌有關。然而，盡管數(shù)據(jù)顯示既往未感染 HPV 的女性中疫苗能提供 100% 針對 HPV16 和 18 造成的 CIN，但是另有 30% 的宮頸癌來自于疫苗尚未覆蓋的其他 HPV 高危亞型。9 價疫苗雖然可以額外提供另外 5 種高危型的免疫，但是依舊不能覆蓋所有高危亞型。
據(jù)估計，大約在全面接種疫苗 20 年后才會出現(xiàn)宮頸癌發(fā)病率的顯著下降。在這一天來臨之前，宮頸癌篩查依舊是預防宮頸癌的最佳方法，且篩查建議和 HPV 疫苗的接種狀態(tài)無關。也就是說盡管 HPV 疫苗是宮頸癌預防的重要一步，但是還不能取代常規(guī)的宮頸癌篩查。
來源：婦產時間
