作者：駱慶峰發(fā)布日期：2019-01-15

　　近期，日本厚生勞動(dòng)省頒布了《關(guān)于藥物主文檔的利用指南》文件（以下簡稱指南文件），明確了主文檔制度的管理辦法。這項(xiàng)制度是為了在醫(yī)療器械、藥品及再生醫(yī)療等產(chǎn)品的上市許可審查時(shí)，引用主文檔中原材料、生產(chǎn)方法等必要信息，保護(hù)主文檔持有人的知識(shí)產(chǎn)權(quán)，同時(shí)提高審查效率。

　　在日本，主文檔的備案為自愿進(jìn)行，企業(yè)可根據(jù)《關(guān)于確保醫(yī)療器械、藥品等的質(zhì)量、有效性及安全性等的法律實(shí)施規(guī)則》規(guī)定的手續(xù)及格式，向擁有獨(dú)立行政法人資格的醫(yī)療器械藥品綜合機(jī)構(gòu)（PMDA）提出主文檔的首次備案、備案事項(xiàng)變更、備案事項(xiàng)輕微變更的申請(qǐng)。

　　主文檔管理內(nèi)容

　　指南文件規(guī)定，主文檔管理的適用對(duì)象為醫(yī)療器械、藥品和再生醫(yī)療等產(chǎn)品（含為了出口所生產(chǎn)的產(chǎn)品）生產(chǎn)過程中使用的事項(xiàng)，常見項(xiàng)目包括：醫(yī)療器械原材料；藥品原料藥、中間體及制劑原料；新添加劑及與目前配制比例不同的預(yù)混合添加劑；再生醫(yī)療等產(chǎn)品原材料（細(xì)胞、培養(yǎng)基、培養(yǎng)基添加物、細(xì)胞加工用材料等）；容器、包裝材料。

　　其中，備案事項(xiàng)除工廠名稱等注冊(cè)證記載信息外，還包括生產(chǎn)方法、生產(chǎn)工藝控制、質(zhì)控試驗(yàn)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及試驗(yàn)方法、穩(wěn)定性試驗(yàn)、非臨床試驗(yàn)等?？紤]到醫(yī)療器械原材料的特質(zhì)，指南文件還要求提供原材料的鑒定信息。

　　值得注意的是，主文檔備案證明不是產(chǎn)品上市證明。境內(nèi)主文檔持有人可以自行申請(qǐng)主文檔備案；境外主文檔持有人進(jìn)行備案時(shí)，必須選擇并任命其境內(nèi)代理人。主文檔備案事項(xiàng)的變更、備案事項(xiàng)輕微變更時(shí)，主文檔持有人要通知使用主文檔的相關(guān)醫(yī)療器械等上市許可申請(qǐng)人或上市許可獲批人；主文檔持有人要與后者進(jìn)行充分協(xié)商，參考相應(yīng)法規(guī)評(píng)估變更是否對(duì)醫(yī)療器械產(chǎn)品質(zhì)量等造成影響。

　　主文檔備案時(shí)，關(guān)于可公開部分、限制公開部分的信息都要提交。原則上，只有主文檔可公開部分的內(nèi)容才會(huì)向公眾公開。進(jìn)行備案申請(qǐng)時(shí)，公開的信息要記載在備案申請(qǐng)書上。

　　主文檔備案流程

　　指南文件規(guī)定，首次備案時(shí)需向PMDA提交備案申請(qǐng)書及附件資料；申請(qǐng)書中需要填寫備案工藝的概要等；備案完成后發(fā)放備案證和申請(qǐng)表復(fù)印件，備案證中不含非公開信息。

　　對(duì)于首次上市許可申請(qǐng)中引用主文檔的情況，指南文件規(guī)定，醫(yī)療器械等上市許可申請(qǐng)人在申請(qǐng)產(chǎn)品上市時(shí)，如引用主文檔，需在上市許可申請(qǐng)書上記錄使用何種主文檔，隨附主文檔備案證復(fù)印件、與主文檔持有人簽署的關(guān)于引用主文檔的合同復(fù)印件。在審查醫(yī)療器械等產(chǎn)品上市申請(qǐng)時(shí)，由PMDA直接對(duì)主文檔持有人進(jìn)行核實(shí)。主文檔持有人為境外企業(yè)時(shí)，PMDA將向其國內(nèi)代理人進(jìn)行核實(shí)。

　　對(duì)于備案事項(xiàng)變更情況，指南文件要求由主文檔持有人進(jìn)行備案事項(xiàng)的變更申請(qǐng)，完成后發(fā)放變更后的備案證；在制劑上市許可審查中備案事項(xiàng)發(fā)生變更的，應(yīng)立即與審查部門進(jìn)行商談。

　　若變更內(nèi)容有可能發(fā)生本質(zhì)性變化時(shí)，不能做變更備案，而要進(jìn)行新的主文檔備案。若有大幅度變動(dòng)時(shí)要與審查部門進(jìn)行事先協(xié)商。

　　另外，備案事項(xiàng)變更時(shí)，引用主文檔備案信息取得上市許可的產(chǎn)品，需要重新被審查，以評(píng)估備案事項(xiàng)變更對(duì)醫(yī)療器械性能的影響。

　　對(duì)于備案事項(xiàng)輕微變更情形，指南文件規(guī)定，輕微變更備案時(shí)，申請(qǐng)人應(yīng)按照相應(yīng)規(guī)定提供隨附資料；引用該輕微備案信息的產(chǎn)品的上市許可獲批人，不需要進(jìn)行輕微許可變更。

　　PMDA將公示主文檔的備案編號(hào)、備案日期、備案品種名稱等。有可能對(duì)備案人或上市許可申請(qǐng)人出現(xiàn)不利競爭情況的，可不公示備案品種的具體名稱，只公開一般可識(shí)別的名稱。

　　啟示借鑒

　　主文檔備案目的是在使用其產(chǎn)品/技術(shù)的第三方生產(chǎn)企業(yè)申報(bào)產(chǎn)品上市審批時(shí)，可參閱其技術(shù)資料卻不直接披露資料內(nèi)容。這種制度既可保護(hù)企業(yè)的商業(yè)秘密，又能減輕申報(bào)資料負(fù)擔(dān)，簡化審評(píng)流程，避免重復(fù)驗(yàn)證，進(jìn)而能夠提高審評(píng)效率。目前，全球范圍內(nèi)主文檔的使用較為普遍。對(duì)境外主文檔管理文件開展研究，可以為我國制定相關(guān)管理辦法或指導(dǎo)原則提供參考。

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來源：中國醫(yī)藥報(bào)