發(fā)布日期：2019-03-28

前言：

心血管病（cardiovascular disease，CVD）的危險因素有很多：高血壓﹑血脂異常﹑糖尿病﹑肥胖、吸煙……在社會老齡化和不健康生活方式盛行的背景下，中國CVD患病率和死亡率的不斷上升，并呈現(xiàn)在低齡化、低收入群體中快速增長趨勢及個體聚集現(xiàn)象。

根據(jù)《中國心血管病報告2017》數(shù)據(jù)顯示，目前我國心血管患病人數(shù)已經(jīng)達到2.9億，其中腦卒中1300萬，冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。?100萬。2015年城鄉(xiāng)居民疾病死亡構成比中CVD占首位，高于腫瘤及其他疾病。2015年，農(nóng)村、城市CVD死亡占全部死因的比例分別為45.01%和42.61%，即每5例死亡患者中有2例死于CVD。

除臨床癥狀和體征外，心血管疾病的診斷指標主要靠醫(yī)學檢驗技術，特別是近年來發(fā)展較快的各類標志物的檢驗技術。盡管在心臟病的檢查技術還有超聲心動圖、核素心血管造影、CT、MRI等，但這些檢查價格昂貴，不適于動態(tài)監(jiān)測，而且血液生化檢查對心臟病尤其是冠心病的診療可提供重要的依據(jù)。另外，由于心血管病存在分布范圍廣、農(nóng)村患病數(shù)量高于城市、發(fā)病急、搶救時間要求高、需要持續(xù)監(jiān)測等特點，對快速檢測和精準治療也提出了較高的要求。

小編認為，心血管疾病是IVD重要的應用場景，尤其是心臟標識物的POCT檢測﹑心血管病藥物基因組學﹑心血管患者基因圖譜研究這些領域有巨大的發(fā)展空間，并能為廣大患者帶來福音。目前有哪些值得關注的創(chuàng)新技術和公司呢？小編與大家一起來了解。

一、心腦血管疾病與標志物

1. 心血管疾病

心血管疾病是一系列涉及循環(huán)系統(tǒng)的疾病。循環(huán)系統(tǒng)是人體內(nèi)運送血液的器官和組織，主要包括心臟、血管（動脈、靜脈、微血管）。心血管疾病可以細分為急性和慢性，一般都與動脈硬化有關，并有著相似的病因、病發(fā)過程及治療方法。

2. 心血管疾病的標志物

心血管病標志物大致可分為三類：一類是主要反映心肌組織損傷的標志物；第二類上是了解心臟功能的標志物；第三類是作為心血管炎癥疾病的標志物。

肌酸激酶（CK），肌酸激酶同工酶（CK-MB），肌紅蛋白（Mb/Myo），心肌肌鈣蛋白（cTn）等。這些標志物在正常情況下存在于心肌細胞中，心肌梗死發(fā)生后釋放入血，若在血中發(fā)現(xiàn)這些物質(zhì)水平升高則表明有心肌損傷存在。心肌肌鈣蛋白(cTn)是目前臨床敏感性和特異性最好的心肌損傷標志物，已成為心肌組織損傷(如心肌梗死)最重要的診斷依據(jù)。相對cTn而言，CK、CK-MB和Mb等對心臟疾病診斷的特異性稍差一些。

心型脂肪酸結合蛋白（hFABP）是心肌損傷最早的標志物，心肌缺血性損傷出現(xiàn)后，hFABP可以早在胸痛發(fā)作后1-3小時在血液中被發(fā)現(xiàn)，6-8小時達到峰值而且血漿水平在24-30小時內(nèi)恢復正常。

A型利鈉肽 (A-type natriuretie peptide，ANP)和B型利鈉肽(B-type natriuretie peptide，BNP) 分別由心房和心室分泌,是目前重要的了解心臟功能的標志物。BNP具有重要的病理生理學意義，它可以促進排鈉、排尿，具較強的舒張血管作用，可對抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的縮血管作用?？扇苄陨L刺激表達基因2蛋白(sST2)作為一種能同時反映炎癥、纖維化及心肌牽張力的新型生物標志物,可對心衰患者進行危險分層、預后評估及個體化治療。

腎上腺髓質(zhì)素（Adrenomedullin，ADM)是一種肽類激素，具有舒張因子作用，在微循環(huán)和內(nèi)皮障礙時扮演重要角色。腎上腺髓質(zhì)中段肽原（MR-proADM）是內(nèi)皮障礙時反映ADM釋放的一種穩(wěn)定的替代標志物，因此，國外有學者認為MR-proADM作為一種新型的反映血管狀態(tài)的生物標志物，比NT-proBNP能更好地預測死亡，可以幫助區(qū)分那些需要強化治療的極高危慢性心衰（CHF）患者。

CRP是動脈粥樣硬化、血栓形成疾病的介導和標志物。而同型半胱氨酸（Hcy）的代謝異常導致的Hcy血癥也是動脈粥樣硬化和血栓形成等心腦血管疾病發(fā)病的獨立危險因素，故測定Hcy水平也已成為患心腦血管疾病的預測指標之一。

脂蛋白相關磷脂酶A2(lipoprotein-associated phospholipase A2,Lp-PLA2)是具有血管特異性的炎癥標志物，研究發(fā)現(xiàn)Lp-PLA2為冠心病和缺血性卒中的獨立危險因素。新近美國FDA批準其用于預測冠心病和缺血性卒中風險。

D-二聚體是血液中纖維蛋白單體(fibrinmonomer)經(jīng)活化因子xIII交聯(lián)后,再經(jīng)活化的纖溶酶水解產(chǎn)生特異的降解產(chǎn)物中的一種。D-二聚體是最簡單的纖維蛋白降解產(chǎn)物，其質(zhì)量濃度的增加反映體內(nèi)高凝狀態(tài)和繼發(fā)性纖溶亢進。在臨床應用中，D-二聚體是一個陰性預期值指標，臨床使用可分為兩大部分：

① 與靜脈血栓栓塞癥相關的疾病如肺栓塞、深靜脈血栓形成、腦靜脈血栓癥。

② 非靜脈血栓栓塞癥如急性主動脈夾層、腦卒中、彌漫性血管內(nèi)凝血、膿毒癥、急性冠脈綜合征、慢性阻塞性肺病等。

二、心血管病標志物POCT 產(chǎn)品市場分析

心臟病分為缺血性和非缺血性，缺血性心臟病一般會引起心肌損傷，因此需要通過檢測心肌標記物來確診，達到良好的預后效果。其中心肌梗塞發(fā)病兇險，黃金救治時間是病發(fā)后 1 個小時內(nèi)。根據(jù)國家衛(wèi)計委公布數(shù)據(jù)來看，2016年缺血性心臟病出院人數(shù)約為350萬人；按照統(tǒng)計數(shù)據(jù)分析，假設缺血性心臟病出院人數(shù)將每年保持約20%增速，到2020年出院人數(shù)有望到達726萬人。

在2016年POCT心臟病產(chǎn)品市場規(guī)模約為10億元，按照中性估計，POCT心臟病產(chǎn)品市場規(guī)模按患病人數(shù)同比例增加，2020年市場規(guī)模有望達到21億元。目前，專注于心臟標志物即時檢測和解決方案的國內(nèi)廠家除了POCT的三大龍頭企業(yè)-基蛋生物、萬孚生物、明德生物外，還有瑞萊生物等公司。

基蛋生物成立于2002年，于2017年7月在上交所主板上市（股票代碼603387），是國內(nèi)一家POCT領域主板上市企業(yè)。目前公司擁有膠體金免疫層析、熒光免疫層析、生化、化學發(fā)光和診斷原材料五大技術平臺。2019年3月5日，公司自主研發(fā)的同型半胱氨酸/肌酸激酶同工酶/心肌肌鈣蛋白I/肌紅蛋白四合一檢測試劑盒（干式化學分析法+干式免疫熒光法）獲得江蘇省藥監(jiān)局的二類醫(yī)療器械證。

根據(jù)基蛋生物的年度報告，目前美國和歐洲是其POCT 產(chǎn)品的主要市場，Rncos2014年5月發(fā)布的《Global Point-of-Care Diagnostics Market Outlook 2018》的報告數(shù)據(jù)顯示，POCT 市場發(fā)展迅速，在 2013-2018 年間保持在8%的年復合增長率。發(fā)展中國家近年來增長迅速，尤其是中國和巴西的市場增長將會成為世界市場規(guī)模擴大的主要動力。2018 年公司上半年度營業(yè)收入為3.10億元，同比增長 46.74%，實現(xiàn)凈利潤 1.31 億元，同比增長 45.71%。 2017年基蛋生物全年營收收入為4.88億元，凈利潤1.94億元，相比于2016年同比增加32.37%。

 

基蛋生物心臟標志物產(chǎn)品貢獻營收70%以上

瑞萊生物成立于2001年，基礎研發(fā)中心設在美國加利福尼亞州的硅谷，創(chuàng)始人為美國科學院院士William J Rutter博士。公司擁有兩大系列的床邊快速檢測系統(tǒng)：多功能免疫檢測系統(tǒng)及免疫熒光快速檢測系統(tǒng)。檢測項目涵蓋心血管疾病快速檢測系列、急性腎損傷檢測系列以及炎癥反應快速檢測系列等。2012年，瑞萊生物自主研發(fā)的Mini多功能免疫檢測儀上市，主機外形尺寸225×124×48mm，重量僅756g，5-14min出結果報告，適用于急救現(xiàn)場，體檢機構和臨床門診。2016年6月，TZ-310全自動免疫熒光檢測儀上市，采用人性化智能設計支持全自動樣本操作，2-8min出結果報告。

瑞萊生物2016年度實現(xiàn)營業(yè)收入12,458萬元，凈利潤3,328萬；2017年1-6月實現(xiàn)營業(yè)收入人民幣6,581萬元，凈利潤人民幣986萬元。2017年10月，潤達醫(yī)療與其它合伙投資機構以合計人民幣117,900萬元的價格共同受讓瑞萊生物100%股權。

武漢明德生物科技股份有限公司成立于2008年。公司于2018年7月10日在深交所掛牌上市，募集資金3.4億元，股票代碼002932。2018年度明德生物取得了不錯的業(yè)績，實現(xiàn)營業(yè)收入1.77億元，同比增長7.31%；實現(xiàn)營業(yè)利潤6917.04萬元，同比下降8.58%。其心血管系列POCT試劑盒產(chǎn)品涵蓋了大部分標志物檢測：BNP，Myo，CK-MB，cTnI，D-Dimer以及S100-β蛋白，心臟型脂肪酸結合蛋白（H-FABP）等。除了研發(fā)相關試劑盒產(chǎn)品外，明德生物還推出了移動心電圖機和心電信息管理系統(tǒng)，響應和落實國家衛(wèi)計委關于胸痛中心建設的要求和標準，打造胸痛中心整體建設解決方案，幫助醫(yī)療機構縮短區(qū)域內(nèi)急性胸痛患者的救治時間，提高急性心梗患者的救治率。

此外，POCT的三家龍頭企業(yè)之一，成立于1992年的廣州萬孚生物技術股份有限公司，公司于2015年6月30日在深圳證券交易所創(chuàng)業(yè)板上市，市值已經(jīng)超過150億元。其POCT產(chǎn)品線以感染類疾病為主，也覆蓋了少許心血管標志物產(chǎn)品，包括cTnI和H-FABP試劑盒和FS-201飛測多通道（免疫熒光干式定量檢測儀）。

三、心血管疾病精準治療

隨著醫(yī)學的發(fā)展，人們發(fā)現(xiàn)遺傳變異在心血管疾病中也扮演著重要的角色，以及心血管疾病患者的合理用藥，都需要基因組學研究和大數(shù)據(jù)的積累。心血管疾病的診斷已不限于膠體金，免疫，生化等方法，精準診療的時代已經(jīng)帶來。根據(jù)個體攜帶的遺傳信息，"量身定做"個性化藥物，促進安全用藥并改進療效成為心血管領域的發(fā)展趨勢。在2015年FDA批準的帶有基因標簽的藥物就有90個，腫瘤領域數(shù)量最多，心血管疾病居第4位。

 

比如，華法林是心血管患者常用的口服抗凝藥，也是住院患者發(fā)生出凝血藥物不良事件的主要原因。研究顯示CYP2C9和VKORC1遺傳變異與個體華法林的敏感性密切相關。2007年美國FDA要求將藥物基因組數(shù)據(jù)加入華法林的說明書，2010年進行修訂，建議使用華法林前先進行藥物基因檢測。

國內(nèi)關于心血管疾病得精準診療研究也有諸多進展。北大醫(yī)院霍勇教授團隊發(fā)現(xiàn)，國人高血壓患者中葉酸代謝的亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)－C677T基因與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)類藥物的降壓療效及血漿同型半胱氨酸(Hcy)水平相關，TT基因型的患者Hcy水平高，使用ACEI的效果更好。補充葉酸可以降低初次腦卒中的風險。

截至2017年5月底，阜外醫(yī)院實驗診斷中心已完成氯吡格雷用藥基因檢測超過20000例，居全國單中心檢測量之首。醫(yī)院采用一代測序的方法，在Life Technologies -3500xLDx平臺進行測序。其它醫(yī)療機構也有采取熒光定量PCR平臺或飛行核酸質(zhì)譜平臺。

由于目前國內(nèi)處于數(shù)據(jù)積累和市場開拓的階段。而且由于醫(yī)保收費問題，這些基因檢測的市場滲透率未到15%。心血管領域更是比較早期，涉及心血管疾病精準診斷的公司還不多。專注于心血管精準醫(yī)療的百世諾（北京）醫(yī)療科技有限公司，其自主研發(fā)的“世諾云”精準醫(yī)療大數(shù)據(jù)平臺目前已經(jīng)積累遺傳性心血管樣本進20000例，其中單基因心血管病例10000余例。

另外，關于藥物代謝相關基因檢測的試劑盒已經(jīng)有多家廠家拿到了三類醫(yī)療器械注冊證，包括蘇州曠遠生物，武漢海吉力生物，無錫銳奇生物等。市場收費目前為單基因檢測每次800到1000元計算。隨著市場認知和接受程度的逐漸增加，我們相信心血管疾病的精準診斷市場有著良好的發(fā)展前景。

來源：思宇醫(yī)械觀察