發(fā)布日期：2016-07-27
盡管所有癌癥都被認(rèn)為是由體細(xì)胞突變（機(jī)體中除生殖細(xì)胞以外的任何細(xì)胞的突變）造成的，但如今科學(xué)家們對(duì)所涉及的突變過程卻知之甚少。癌癥從本質(zhì)上來說是一種基因病，所有的癌癥均來源于基因突變，但是并非所有的基因突變都來源于父母的遺傳，病毒感染、化學(xué)物質(zhì)、射線等多種環(huán)境因素都可能使基因突變，從而導(dǎo)致癌癥的發(fā)生。
曾有研究者分析了來自超過7000癌癥患者的近500萬突變，最終發(fā)現(xiàn)了超過20個(gè)與癌癥相關(guān)的不同突變特征。2015年，刊登在Nature雜志上的一項(xiàng)研究報(bào)告中，科學(xué)家通過研究發(fā)現(xiàn)了一個(gè)至關(guān)重要的DNA單堿基改變，該突變會(huì)使兒童患上神經(jīng)母細(xì)胞瘤，并在腫瘤形成后推動(dòng)疾病的進(jìn)展。
本文中小編匯總了多篇研究成果來闡釋突變與癌癥的關(guān)聯(lián)，與各位一起學(xué)習(xí)！
【1】Nat Genet：重磅！科學(xué)家揭秘突變?cè)谵D(zhuǎn)移性癌癥中的關(guān)鍵角色
doi：10.1038/ng.3602
大約95%的癌癥死亡率都是由癌癥轉(zhuǎn)移引起的，如今很多研究人員都將研究焦點(diǎn)轉(zhuǎn)移到了尋找新方法來阻斷或殺滅轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞，近日一項(xiàng)刊登于國(guó)際雜志Nature Genetics上的研究論文中，來自哈佛-麻省理工學(xué)院的研究人員利用新一代的測(cè)序工具揭示了癌癥轉(zhuǎn)移發(fā)生的機(jī)制，尤其是針對(duì)子宮內(nèi)膜癌；文章中研究人員對(duì)98份腫瘤活組織樣本進(jìn)行全外顯子組測(cè)序，并且分析了癌癥基因組圖譜（The Cancer Genome Atlas）的相關(guān)數(shù)據(jù)，目的在于鑒別原發(fā)性腫瘤中反復(fù)發(fā)生的突變。
研究者William Gibson說道，通常我們很難獲取成對(duì)兒的原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腫瘤樣本，然而對(duì)于子宮內(nèi)膜癌的患者而言，在同一場(chǎng)手術(shù)中就可以將原發(fā)性腫瘤及腹部轉(zhuǎn)移性腫瘤進(jìn)行切除，這樣一來我們就可以同時(shí)獲得兩種類型的腫瘤，此外由于子宮內(nèi)膜癌是第二大常見的引發(fā)女性死亡的癌癥，因此揭示子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生及轉(zhuǎn)移機(jī)制顯得尤為重要。
【2】Sci Rep：新型生物信息學(xué)軟件或幫助預(yù)測(cè)癌癥相關(guān)突變的效應(yīng)
doi：10.1038/srep25869
蛋白質(zhì)由許多氨基酸鏈組成，每一種氨基酸鏈都會(huì)制造出一種名為功能性基序的短鏈氨基酸序列，當(dāng)功能性基序被修飾時(shí)，產(chǎn)生的突變就會(huì)影響疾病的發(fā)展，比如癌癥等疾病。驗(yàn)證蛋白質(zhì)的可能性改變是深入理解其功能的第一步，人類機(jī)體的蛋白質(zhì)組是由4萬個(gè)蛋白組成，因此尋找每一種蛋白的突變將是一項(xiàng)非常艱巨的任務(wù)。
這就是為何科學(xué)家開始尋找生物信息學(xué)工具進(jìn)行研究的原因，來自巴斯克地區(qū)大學(xué)的研究者此前開發(fā)了一種名為WREGEX的軟件，其可以幫助預(yù)測(cè)并自動(dòng)搜尋功能性的基序；研究者檢測(cè)了這種軟件預(yù)測(cè)基序的能力，基序可以將蛋白質(zhì)從細(xì)胞核移動(dòng)到細(xì)胞質(zhì)中；如今研究人員想知道哪種蛋白質(zhì)氨基酸序列中含有功能性的癌癥突變基序。
【3】Science頭條：你的皮膚里早已有癌癥突變
DOI：10.1126/science.aaa6806
根據(jù)最近發(fā)表在Science的一篇研究分析，經(jīng)常暴露于紫外線下的正常皮膚含有許多潛在的致病突變，包括至少6種癌癥相關(guān)基因。英國(guó)Wellcome Trust Sanger Institute的研究人員研究了無癌的眼瞼皮膚樣本，發(fā)現(xiàn)上百個(gè)克隆細(xì)胞群穿插在整個(gè)正常組織，而重要的是，就這么小塊的皮膚組織里的細(xì)胞里含有的癌癥關(guān)聯(lián)的突變。
為了找到體細(xì)胞突變是如何聚集在正常組織的，由Campbell和Philip Jones帶領(lǐng)的劍橋大學(xué)醫(yī)學(xué)研究中心癌癥部，從暴露陽(yáng)光下的眼瞼真皮組織取樣234個(gè)進(jìn)行活檢。這些樣品來自四位55到73歲之間的健康人，他們?cè)谘鄄€整容手術(shù)過程中去除了部分的眼瞼組織。
采用能夠捕獲稀有突變的技術(shù)，該團(tuán)隊(duì)測(cè)序的74個(gè)與皮膚和其它癌癥基因的外顯子，以及一個(gè)活組織樣品的全部基因組。研究人員選擇采樣皮膚細(xì)胞部分原因是有證據(jù)表明，正常皮膚中含有腫瘤抑制基因p53突變的細(xì)胞克隆。
【4】癌癥種類或由基因突變模式?jīng)Q定
科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，最危險(xiǎn)的子宮內(nèi)膜癌，與最糟糕的卵巢癌和乳腺癌相當(dāng)類似，這提供了迄今為止最有力的證據(jù)，顯示出癌癥越來越被視為一種主要是由其基因圖譜定義的疾病，而不是由其發(fā)病器官。
《自然》雜志(Nature)上發(fā)表了子宮內(nèi)膜癌研究，同日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》(New England Journal of Medicine)上也發(fā)表了急性髓系白血病研究。這兩項(xiàng)研究都屬于一個(gè)雄心勃勃的龐大計(jì)劃的一部分，該計(jì)劃由美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院(National Institutes of Health)施行，旨在詳查常見癌癥中的DNA突變。
近一年來，作為該計(jì)劃的一部分，研究者們報(bào)告了乳腺癌、結(jié)腸癌和肺癌中與其他癌癥有關(guān)的驚人的基因變化。一種乳腺癌被認(rèn)為與卵巢癌非常相似。而結(jié)腸癌中的一種基因變化常常在乳腺癌中發(fā)現(xiàn)。約有一半種類的鱗狀細(xì)胞肺癌可以由為其他癌癥開發(fā)的藥物進(jìn)行治療。
僅子宮內(nèi)膜癌和白血病的項(xiàng)目，就有100多名研究者參與，他們研究了近400例子宮內(nèi)膜腫瘤和近200例白血病。子宮內(nèi)膜癌是美國(guó)女性中最常見的婦科癌癥，每年有近5萬人發(fā)病，死亡約8千人。急性髓系白血病是最常見的成人急性白血病，在美國(guó)有約1.4萬人患病，死亡約1萬人。
【5】細(xì)胞內(nèi)“突變時(shí)鐘”能告訴你何時(shí)會(huì)得癌
滴答，滴答。我們老得有多快？我們是否會(huì)得癌？答案或許可以由人體幾乎每個(gè)細(xì)胞內(nèi)都有的兩個(gè)“突變時(shí)鐘”來告訴我們。英國(guó)科學(xué)家的這一發(fā)現(xiàn)將有助于深入了解癌癥的起因，掌握如何健康老去的秘訣。而如果能讓這些“時(shí)鐘”走慢點(diǎn)，就有可能改變癌癥的進(jìn)程，甚至延緩衰老。
人體中有些基因突變似乎以恒定的速度在逐年累積，造成DNA受損，從而導(dǎo)致癌癥。據(jù)《新科學(xué)家》網(wǎng)站9日?qǐng)?bào)道，英國(guó)維康信托基金會(huì)桑格研究所的邁克爾·斯特拉頓和同事研究了1萬多例癌癥患者的DNA序列，確定了兩個(gè)這樣的“突變時(shí)鐘”，它們幾乎存在于每一個(gè)細(xì)胞中，這些“時(shí)鐘”的每聲滴答，都代表了一個(gè)突變。
其中一個(gè)是“有絲分裂鐘”，記錄由細(xì)胞分裂導(dǎo)致的突變。斯特拉頓說，基因突變的速度與組織中細(xì)胞更新的速度相符，因此，未來將能夠通過突變的數(shù)量，來判斷細(xì)胞分裂了多少次。
【6】MCR：科學(xué)家開發(fā)出針對(duì)頻繁基因突變引發(fā)的癌癥的新型分類模型
doi：10.1158/1541-7786.MCR-15-0203
近日，刊登在國(guó)際雜志Molecular Cancer Research上的一項(xiàng)研究論文中，來自美國(guó)德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心（UT Southwestern Medical Center）的科學(xué)家通過研究對(duì)KRAS引發(fā)的癌癥進(jìn)行了清楚的分類，KRAS是一種在癌癥中頻現(xiàn)突變的基因，該研究或?yàn)楹笃趲椭[瘤學(xué)家選擇更為有效的專門的癌癥療法提供思路。
盡管KRAS引發(fā)的癌癥突變長(zhǎng)期以來一直是癌癥研究領(lǐng)域的重點(diǎn)，但有效的靶向療法卻少之又少；Kenneth Westover博士表示，這項(xiàng)研究工作或許會(huì)支持一種觀點(diǎn)，即并不是所有的致癌KRAS突變都會(huì)引發(fā)癌癥，而我們開發(fā)的模型或許可以幫助對(duì)KRAS突變的癌癥進(jìn)行再分類，以便可以根據(jù)每一種突變來制定有效的療法。
從更深層次來講，本文研究可以幫助理解特定KRAS突變癌癥發(fā)生的原因，比如包含KRAS G13D突變的癌癥等。KRAS是RAS家族的一個(gè)主要成員，大約三分之一的人類癌癥中，包括高比例的胰腺癌、肺癌、結(jié)直腸癌都是由RAS基因突變誘發(fā)的，RAS基因突變同樣可以使得細(xì)胞對(duì)某些癌癥療法產(chǎn)生耐受。
【7】Nature：與癌癥有關(guān)的突變
doi：10.1038/nature09208
科學(xué)家對(duì)超過400個(gè)乳腺癌、肺癌、卵巢癌和前列腺癌樣品所做的一項(xiàng)大規(guī)模遺傳分析，識(shí)別出了數(shù)千個(gè)與癌癥相關(guān)的突變。Kan等人分析了來自癌癥患者的DNA，識(shí)別出了涉及1507個(gè)編碼基因的2576個(gè)體突變。
在這些突變中，77個(gè)被認(rèn)為是顯著的突變，說明它們可能具有致病作用，包括蛋白激酶、G蛋白耦合的受體和其他潛在治療目標(biāo)。
【8】PNAS：偶然突變的積累能減緩癌癥發(fā)展
一個(gè)典型的癌細(xì)胞基因組中分散著成千上萬的突變，有著數(shù)以百計(jì)的突變基因.然而，這些突變基因中只有一小部分被認(rèn)為是癌癥的驅(qū)動(dòng)子，負(fù)責(zé)癌癥特征的表現(xiàn)，例如不受控制的細(xì)胞生長(zhǎng).癌癥生物學(xué)家們很大程度上忽略了其他突變，因?yàn)樗麄兿嘈拍切┩蛔儗?duì)癌癥的進(jìn)展發(fā)揮著微小的作用，甚至乎沒有作用.
但是由麻省理工學(xué)院（MIT）、哈佛大學(xué)、Broad研究所和布萊根婦女醫(yī)院的一項(xiàng)聯(lián)合研究首次表明，這些偶然突變（passenger mutations）不只是湊熱鬧而已.當(dāng)它們積累到一定程度，就能減緩甚至停止癌癥的發(fā)展.
這一發(fā)現(xiàn)發(fā)表在本周的PNAS上，MIT物理和健康科學(xué)技術(shù)學(xué)院的Leonid Mirny副教授是這篇文章的資深作者.他說：我們的結(jié)果暗示，癌癥應(yīng)該被視為一個(gè)漸進(jìn)的過程，它的進(jìn)程由驅(qū)動(dòng)子推動(dòng)細(xì)胞生長(zhǎng)與偶然突變逐漸累積破壞癌癥之間的微妙平衡決定.
另外，研究者們認(rèn)為，能夠使局面有利于偶然突變的藥物或許能為癌癥治療提供一種新的方法，即用癌癥本身的武器“突變”來?yè)魯∷约?盡管單個(gè)偶然突變的影響是微不足道的，“但是從總體上看，它們可以產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響，”Mirny說，“如果一種藥物可以讓它們更有害點(diǎn)，每一個(gè)偶然突變的影響雖然很微小，但是集體的效應(yīng)卻可以建立.”
【9】Science：組蛋白單點(diǎn)突變可導(dǎo)致罕見兒童癌癥
DOI：10.1126/science.aac7272
近日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Science發(fā)表了一項(xiàng)最新研究進(jìn)展，他們發(fā)現(xiàn)一種組蛋白編碼基因發(fā)生缺陷與兒童惡性腫瘤的發(fā)生有關(guān)。來自美國(guó)威斯康星麥迪遜大學(xué)的Peter W. Lewis表示，大多數(shù)癌癥的發(fā)生需要多個(gè)突變的共同作用，而他們發(fā)現(xiàn)的這個(gè)基因突變本身就足以導(dǎo)致形成腫瘤。
組蛋白除了用于形成核小體，幫助進(jìn)行基因組的壓縮包裝，還在基因的激活和沉默過程中發(fā)揮重要作用。有研究發(fā)現(xiàn)一些兒科腫瘤中包含高頻的組蛋白H3錯(cuò)義突變，但是其中的致癌機(jī)制仍然沒有得到研究。
在這項(xiàng)最新研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)組蛋白突變具有非比尋常的強(qiáng)大致癌能力。Lewis這樣說道："我們每個(gè)人都從父親和母親那里分別得到15個(gè)組蛋白基因拷貝，但誰也沒想到組蛋白上發(fā)生的單個(gè)突變就足以導(dǎo)致癌癥。"
在之前的工作中，研究人員發(fā)現(xiàn)組蛋白發(fā)生突變能夠抑制一種叫做PRC2的酶，這種酶本身能夠抑制基因表達(dá)。但是如果PRC2被組蛋白突變抑制，就失去了抑制基因表達(dá)的功能，從而導(dǎo)致基因異常表達(dá)。
【10】J Thorac Oncol：小細(xì)胞肺癌中發(fā)現(xiàn)新的致癌RET突變
英文新聞報(bào)道：Novel oncogenic RET mutation found in small cell lung cancer
近日，一項(xiàng)新研究首次在小細(xì)胞肺癌（SCLC）中識(shí)別出RET蛋白氨基酸中第918位點(diǎn)的致癌體細(xì)胞基因突變，SCLC細(xì)胞系中此突變表達(dá)的增加，能增加癌細(xì)胞內(nèi)信號(hào)的傳導(dǎo)和癌細(xì)胞生長(zhǎng)。
小細(xì)胞肺癌占所有肺癌的15％，是一種高度惡性形式的肺癌，并與抽煙強(qiáng)烈程度有關(guān)。非小細(xì)胞肺癌占肺癌的85％，其基因組改變已經(jīng)被廣泛研究，并且已經(jīng)有靶向療法被批準(zhǔn)用于治療某些突變，但是SCLC尚未廣泛研究，目前還沒有批準(zhǔn)的靶向治療藥物來治療SCLC。
凱斯西儲(chǔ)大學(xué)調(diào)查人員研究6例小細(xì)胞肺癌的腫瘤，3例來自原發(fā)性腫瘤，3例來自轉(zhuǎn)移性腫瘤，檢測(cè)了19個(gè)癌基因的238個(gè)體細(xì)胞突變。研究人員發(fā)現(xiàn)RET野生型和突變型蛋白在小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系過表達(dá)，他們對(duì)這些細(xì)胞系檢查了細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)，細(xì)胞生長(zhǎng)和對(duì)RET兩種酪氨酸激酶抑制劑的響應(yīng)。
【11】Cell Res.：新型肺癌致病基因突變
doi：10.1038/cr.2012.27
《細(xì)胞研究》（Cell research）在線發(fā)表了中科院上海生科院生化與細(xì)胞所季紅斌研究組與復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院合作的最新研究成果“Identification of RET gene fusion by exon array analyses in "pan-negative" lung adenocarcinomas from never smokers”。該工作通過對(duì)Affymetrix外顯子芯片的分析及實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，在非吸煙肺腺癌患者中尋找到一個(gè)新的致病基因融合CCDC6-RET。
肺癌是嚴(yán)重危害我國(guó)人民生命健康的重大疾病之一，揭示其中關(guān)鍵的致病基因?qū)榕R床上肺癌的“個(gè)體化”分子靶向治療提供潛在的藥靶和新的策略。季紅斌課題組長(zhǎng)期從事肺癌基因組學(xué)的研究，以尋找關(guān)鍵的肺癌致病基因。該課題組前期的工作為非吸煙肺腺癌患者繪制了較為完備的致病基因圖譜，揭示了絕大多數(shù)肺腺癌中存在的關(guān)鍵致病基因，而只有少數(shù)肺腺癌（24/202）中的關(guān)鍵致病基因還不得而知。
來源：生物谷
