發(fā)布日期：2019-07-05
生物學(xué)領(lǐng)域有一句顛撲不破的真理——結(jié)構(gòu)決定功能。
翅膀的結(jié)構(gòu)決定如何飛翔，肺的結(jié)構(gòu)決定如何呼吸；蛋白結(jié)構(gòu)決定酶的功能，DNA結(jié)構(gòu)決定基因如何運(yùn)行。
而神經(jīng)的結(jié)構(gòu)，決定了我們的如何思考、學(xué)習(xí)、運(yùn)動(dòng)，乃至決定一些疾病的發(fā)生。
這就是所謂“連接組學(xué)（connectomes）”的核心：通過(guò)繪制大腦區(qū)域和神經(jīng)系統(tǒng)中的無(wú)數(shù)神經(jīng)連接結(jié)構(gòu)，以尋找到導(dǎo)致特定行為的特定神經(jīng)回路。
今日，連接組學(xué)迎來(lái)里程碑式的突破。阿爾伯特·愛(ài)因斯坦醫(yī)學(xué)院Scott Emmons教授研究團(tuán)隊(duì)成果登上《自然》雜志封面[1]，首次完整揭開(kāi)動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)的神秘面紗。研究提供了兩種性別的秀麗隱桿線蟲(chóng)從感覺(jué)輸入到終端輸出的全部神經(jīng)連接，并對(duì)行為調(diào)控網(wǎng)絡(luò)做了多層次分析。
令人驚訝的是，運(yùn)動(dòng)的神經(jīng)調(diào)控復(fù)雜程度遠(yuǎn)超此前想象，從蛛網(wǎng)般復(fù)雜的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中揪出特定神經(jīng)連接依舊任重道遠(yuǎn)。
圖源 | nature.com早在連接組學(xué)這個(gè)詞出現(xiàn)之前，已經(jīng)有科學(xué)家想要破解神經(jīng)系統(tǒng)了。
上個(gè)世紀(jì)70年代，科學(xué)家們把手伸向了秀麗隱桿線蟲(chóng)。線蟲(chóng)具有復(fù)雜的生理行為，同時(shí)結(jié)構(gòu)卻頗為簡(jiǎn)單。一只線蟲(chóng)成蟲(chóng)只有約1毫米大小，渾身上下不過(guò)1000個(gè)細(xì)胞，其中三分之一都是神經(jīng)元，是一種理想的實(shí)驗(yàn)對(duì)象。
線蟲(chóng)的神經(jīng)元太小，光學(xué)顯微鏡下看不見(jiàn)，所以科學(xué)家們把它固定之后，切成頭發(fā)絲千分之一薄厚的切片，用光學(xué)顯微鏡拍照記錄。
接下來(lái)的步驟就有些簡(jiǎn)單粗暴費(fèi)眼睛了?？茖W(xué)家們用肉眼逐個(gè)切片識(shí)別單個(gè)神經(jīng)元和它們之間的連接，一筆一筆畫(huà)出了五千多個(gè)突觸。這項(xiàng)工作于1986年發(fā)表，主持者是后來(lái)在2002年獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的Sydney Brenner。
Sydney Brenner（1927-2019），因?qū)?ldquo;調(diào)節(jié)器官發(fā)育和程序性細(xì)胞死亡的關(guān)鍵基因”做出的貢獻(xiàn)分享2002年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，開(kāi)發(fā)線蟲(chóng)作為理想動(dòng)物模型的頭號(hào)功臣但這份研究報(bào)告卻說(shuō)不上完美。
首先人類的肉眼是有極限的，這份“神經(jīng)地圖”后來(lái)被證明是并不完善的；其次，線蟲(chóng)有兩種性別，Brenner們只研究了其中雌雄同體的一種。
顯然，這還不足以讓我們看到完整的神經(jīng)系統(tǒng)運(yùn)作方式。
為了解決這些問(wèn)題，Emmons團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了能夠更加準(zhǔn)確映射神經(jīng)元的軟件，并于2012年發(fā)表了線蟲(chóng)雄性尾部的神經(jīng)連接組學(xué)數(shù)據(jù)，論文刊登在《科學(xué)》上[2]。
一方面重新制作雄性線蟲(chóng)的電子顯微鏡照片，一方面再分析Brenner的舊數(shù)據(jù)，今天我們終于得以見(jiàn)到首個(gè)完整的動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)連接圖，包括各個(gè)神經(jīng)元之間的連接、從神經(jīng)元到肌肉和其他組織的連接、肌肉組織之間的連接，以及這些連接強(qiáng)度的預(yù)估數(shù)據(jù)。
雌雄同體線蟲(chóng)顯然，性別差異帶來(lái)的神經(jīng)系統(tǒng)差異巨大。
雌雄同體線蟲(chóng)具有302個(gè)神經(jīng)元，其中8個(gè)神經(jīng)元和12塊性肌肉是特殊的；雄性線蟲(chóng)具有385個(gè)神經(jīng)元，其中91個(gè)神經(jīng)元和39塊性肌肉是特殊的。
二者的神經(jīng)元差異主要存在于生殖相關(guān)功能和器官，但是許多性別共有的神經(jīng)通路也存在強(qiáng)度的差異，可能是行為差異的原因之一。研究者估計(jì)，神經(jīng)系統(tǒng)的性別差異應(yīng)當(dāng)在10%到30%之間。
研究者還詳細(xì)剖析了線蟲(chóng)各級(jí)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)之間的信息傳遞，內(nèi)容頗多也頗學(xué)術(shù)，這里就不展開(kāi)了。
雄性線蟲(chóng)另外一點(diǎn)很有趣的是，神經(jīng)元之間的連接網(wǎng)絡(luò)非常復(fù)雜，并非像是電路圖或者機(jī)器學(xué)習(xí)網(wǎng)絡(luò)那樣清晰明了，反而更像一張復(fù)雜的蜘蛛網(wǎng)。
有個(gè)說(shuō)法是，世界上任何兩個(gè)人之間，最多只隔著六層關(guān)系。套用這個(gè)句式，我們也可以說(shuō)線蟲(chóng)的任意兩個(gè)神經(jīng)元之間，最多只隔著一個(gè)神經(jīng)元。
神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)連接之緊密，使得單個(gè)感覺(jué)神經(jīng)元只需要經(jīng)過(guò)兩個(gè)突觸，就能夠到達(dá)70%到98%的其他任意神經(jīng)元。
如此復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，從中確定調(diào)控特定行為的神經(jīng)通路簡(jiǎn)直是大海撈針，這一步工作還得結(jié)合更多神經(jīng)科學(xué)工具，比如熒光指示劑才能實(shí)現(xiàn)。
將這些實(shí)時(shí)的神經(jīng)活動(dòng)疊加到連接組學(xué)數(shù)據(jù)上，我們或許有希望創(chuàng)造一只“存活”在電腦中虛擬線蟲(chóng)，到那時(shí)完全解析神經(jīng)的活動(dòng)也應(yīng)該不再是難事了吧。
真·線蟲(chóng)Emmons團(tuán)隊(duì)準(zhǔn)備繼續(xù)研究神經(jīng)連接與基因表達(dá)之間的關(guān)系。同時(shí)，在世界的各個(gè)角落里，不同的科學(xué)家正努力攻克果蠅、小鼠等其他實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的神經(jīng)迷宮。
2010年，NIH撥款4000萬(wàn)美元用于繪制人類大腦地圖。人類腦擁有百億計(jì)的神經(jīng)元和數(shù)萬(wàn)億突觸，遠(yuǎn)比線蟲(chóng)復(fù)雜。這是另外一種意義上的星辰大海。
距離完全理解神經(jīng)，雖然還很遙遠(yuǎn)，但我們已經(jīng)站上了起點(diǎn)。
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