發(fā)布日期：2019-07-19
一、二尖瓣反流：千萬患者的常見病
二尖瓣反流（mitral regurgitation，MR）是最常見的心臟瓣膜疾病。MR在總體人群發(fā)病率為1.7%，并隨年齡增長(zhǎng)，在大于75歲人群中達(dá)10%。據(jù)估計(jì)，僅在美國(guó)，就有410萬例MR，其中167萬需要手術(shù)治療。在中國(guó)，MR也是最常見的瓣膜疾病，我國(guó)需要治療的MR（≥3級(jí)）患者約為1000萬。
正常瓣膜與病變瓣膜示意圖（圖片來源：網(wǎng)絡(luò)）
心臟瓣膜是在不同心血管結(jié)構(gòu)之間的關(guān)卡，只能朝某一個(gè)特定方向啟閉，保證血液只能順流，而不能倒流。二尖瓣是左心房和左心室之間的一個(gè)“單向閥門”，保證血液循環(huán)由左心房向左心室定向流動(dòng)和通過一定的血流量。正常的二尖瓣關(guān)閉功能取決于瓣葉、瓣環(huán)、腱索、乳頭肌、左心室這5個(gè)部分的完整結(jié)構(gòu)和正常功能。這五個(gè)部分中的任一部分發(fā)生結(jié)構(gòu)和功能的異常均可引起二尖瓣關(guān)閉不全。
其中，天然腱索伸長(zhǎng)或破裂，會(huì)造成心臟二尖瓣膜閉合不全，血液泄露出二尖瓣等情況，通常會(huì)隨著時(shí)間推移而不斷惡化，在患病初期無異常現(xiàn)象，后期則會(huì)引起多種并發(fā)癥。輕度二尖瓣關(guān)閉不全，患者僅有輕微勞力性呼吸困難。重度二尖瓣關(guān)閉不全，患者將很快出現(xiàn)急性左心衰竭，甚至心源性休克。
藥物治療與外科手術(shù)治療（圖片來源：網(wǎng)絡(luò)）
目前，治療二尖瓣關(guān)閉不全主要有藥物和手術(shù)治療兩種方法。臨床研究顯示，藥物治療只能改善MR患者癥狀，而不能延長(zhǎng)患者生存或手術(shù)時(shí)機(jī)。對(duì)于二尖瓣關(guān)閉不全病情嚴(yán)重，出現(xiàn)血流動(dòng)力學(xué)改變的需要進(jìn)行手術(shù)治療。外科瓣膜修復(fù)或置換術(shù)被認(rèn)為是該疾病的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，已被證實(shí)能緩解患者的癥狀及延長(zhǎng)其壽命。但外科手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較高，需要先暫停心臟功能，運(yùn)用心肺轉(zhuǎn)流或主動(dòng)脈交叉阻斷技術(shù)幫助人體短時(shí)間內(nèi)正常運(yùn)行。因此，多數(shù)患者因?yàn)樾墓δ艿拖?、合并癥多、高齡等高危因素不適合外科手術(shù)而得不到有效治療。
經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣介入治療技術(shù)（圖片來源：網(wǎng)絡(luò)）
近十幾年來，經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣介入治療技術(shù)快速發(fā)展，為這些患者帶來新希望。二尖瓣反流介入治療技術(shù)可以分為兩類：一類是經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣修復(fù)術(shù)（transcatheter mitral vakve repair, TMVR），另一類是經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣置入術(shù)（transcatheter mitral valve implantation, TMVI）。本文主要著眼于經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣修復(fù)（TMVR）。
二、經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣修復(fù)器械研究火熱，產(chǎn)品各有千秋
TMVR按技術(shù)原理可以分為以下幾類：
（1）經(jīng)導(dǎo)管緣對(duì)緣“二尖瓣”修復(fù)術(shù)，以 MitraClip為代表；
?。?）經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣環(huán)成形術(shù)，包括直接瓣環(huán)成形術(shù)（代表產(chǎn)品：Cardioband）及間接瓣環(huán)成形術(shù)；
?。?）經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣人工腱索的植入（代表產(chǎn)品：NeoChord）；
?。?）心室瓣環(huán)重構(gòu)術(shù)（iCoapsys）。
雖然經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣技術(shù)產(chǎn)品繁多（50種以上），但大多數(shù)都是處于臨床前階段，部分產(chǎn)品進(jìn)入臨床試驗(yàn)后結(jié)果不佳未再跟進(jìn)。目前歐洲CE認(rèn)證只有MitraClip（Abbott）、Carrillon（Cardiac Dimensions）、Mitralign（Mitralign）、Cardioband（Edwards lifescience）及NeoChord（NeoChord）獲得，而獲得美國(guó)食物藥物管理局（FDA）認(rèn)證的只有MitraClip。
經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣修補(bǔ)裝置（圖片來源：網(wǎng)絡(luò)）
?、?NeoChord DS1000（NeoChord Inc., St. Louis Park, MN, USA）
?、?nbsp;CARILLON Mitral Contour System（Cardiac Dimensions Inc., Kirkland,WA, USA）
?、?Cardioband（Edwards Lifesciences Corp., Irvine, CA, USA）
?、躎he MitraClip（Abbott Vascular, Santa Clara, CA, USA）
?、?nbsp;IRIS（Millipede Inc., Santa Rosa, CA, USA）
?、?nbsp;Amend（ValCare Medical Ltd., Herzlyia Pituach, Israel）
?、逿SD-5（Harpoon Medical, Baltimore, MD, USA）
⑧ MISTRAL（Mitralix）
?、酇RTO（MVRx Inc., Belmont, CA）
⑩ Trans-Apical Segmented Reduction Annuloplasty（TASRA）（MitraSpan Inc., Belmont, MA, USA）
? Mitra-Spacer（Cardiosolutions Inc., West Bridgewater, MA, USA）
1. 緣對(duì)緣“二尖瓣”修復(fù)MitraClip
MitraClip為經(jīng)導(dǎo)管緣對(duì)緣“二尖瓣”修復(fù)術(shù)，截止2017年，全球已經(jīng)開展50000余例MitraClip手術(shù)，許多中心已經(jīng)積累較多的手術(shù)經(jīng)驗(yàn)。相對(duì)于目前其他瓣膜技術(shù)（包括經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)），MitraClip最大優(yōu)點(diǎn)就是安全性高，美國(guó)上市后研究中器械相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率只有1.4%。MitraClip也是目前唯一在全世界得到廣泛應(yīng)用、商品化的二尖瓣介入治療產(chǎn)品。
（圖片來源：網(wǎng)絡(luò)）
2. 二尖瓣環(huán)成形Cardioband
Cardioband為經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣環(huán)成形術(shù)，包括直接瓣環(huán)成形術(shù)及間接瓣環(huán)成形術(shù)。Cardioband器械(Valtech Cardio, OrYehuda, Israel)是一種局部瓣膜成形環(huán)。通過靜脈路入，穿刺房間隔從左心房達(dá)二尖瓣瓣環(huán)。術(shù)前應(yīng)用計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）評(píng)估瓣環(huán)尺寸，熒光鏡檢查指導(dǎo)傳送導(dǎo)管。將該裝置定位和放置在瓣環(huán)上，應(yīng)用一系列可復(fù)位的螺絲將環(huán)形條帶固定在瓣環(huán)。放置完后，在超聲心動(dòng)圖指導(dǎo)下，將二次校準(zhǔn)工具穿過導(dǎo)線重新縮短環(huán)形條帶從而縮小瓣環(huán)的周長(zhǎng)。其治療的機(jī)制也是瓣環(huán)環(huán)縮，適合于繼發(fā)性（功能性）MR。基于對(duì)Cardioband系統(tǒng)前景的看好，Edwards Lifesciences公司用6.9億美元收購(gòu)Cardioband系統(tǒng)。
（圖片來源：Edwards生命科技官網(wǎng)）
3. 人工腱索NeoChord
NeoChord成立于2007年，總部位于美國(guó)明尼蘇達(dá)州圣路易斯，是一家私營(yíng)醫(yī)療技術(shù)公司，致力于改善退行性二尖瓣關(guān)閉不全（DMR）的微創(chuàng)修復(fù)術(shù)。近期NeoChord完成700萬美元D輪融資，用于支持NeoChord公司研發(fā)人工腱索輸送系統(tǒng)，幫助患有心血管疾病的患者進(jìn)行心臟二尖瓣修復(fù)手術(shù)。
（圖片來源：NeoChord官網(wǎng)）
該公司的旗艦產(chǎn)品為人造腱運(yùn)送系統(tǒng)DS1000。這是一種一次性手持式設(shè)備，可以通過患者肋骨之間的2至3英寸切口，在跳動(dòng)的心臟上進(jìn)行二尖瓣修復(fù)，無需心肺搭橋或主動(dòng)脈阻隔。
DS1000使用2D和3D回波引導(dǎo)，系統(tǒng)通過左心室的頂點(diǎn)引入并導(dǎo)航到二尖瓣。然后使用設(shè)備上的可擴(kuò)張鉗口抓住功能失調(diào)的二尖瓣小葉的脫垂部分，將人造腱索放置在二尖瓣小葉的脫垂節(jié)段的邊緣上，通過對(duì)人工腱索施加漸進(jìn)的張力來減少二尖瓣返流，并通過超聲心動(dòng)圖實(shí)時(shí)確認(rèn)，一旦二尖瓣返流減少到所需水平，就將人造腱索固定在心臟的頂點(diǎn)。在此過程中，手術(shù)醫(yī)生通過光纖監(jiān)視器中的實(shí)時(shí)反饋，精確調(diào)整放置弦的長(zhǎng)度，減少和消除二尖瓣返流。
相比之下，傳統(tǒng)二尖瓣修復(fù)手術(shù)需通過3至10英寸的胸部切口（胸骨切開術(shù)）進(jìn)行，包括切開胸骨、打開胸腔并進(jìn)行心臟搭橋。與傳統(tǒng)手術(shù)相比，DS1000可大幅縮短手術(shù)時(shí)間。該設(shè)備于2012年12月獲得CE市場(chǎng)許可，2016年5月獲得美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）關(guān)鍵性試驗(yàn)ReChord試驗(yàn)的IDE批準(zhǔn)。
4. Carillon
Cardiac Dimensions于2018年宣布其完成B輪融資——3900萬美元。該項(xiàng)融資主要用于 Carillon® Mitral Contour System的研發(fā)。CARILLON Mitral Contour System 包括植入物和輸送系統(tǒng)。植入物兩是一個(gè)類“橋狀”器械，通過一個(gè)帶狀物將近端錨和遠(yuǎn)端錨連接在一起。植入物采用類似冠狀竇型狀，植入后能夠減少二尖瓣環(huán)擴(kuò)張，進(jìn)而減少功能性二尖瓣反流（FMR）。植入物通過輸送系統(tǒng)將植入物輸送到病灶處。
Mitralign系統(tǒng)（圖片來源：網(wǎng)絡(luò)）
Mitralign系統(tǒng)通過外周動(dòng)脈將可調(diào)彎鞘管送達(dá)左心室，通過射頻導(dǎo)絲穿刺二尖瓣瓣葉交界處瓣環(huán)到達(dá)左房，沿射頻導(dǎo)絲送入2個(gè)錨定墊片附著于瓣環(huán)上，通過收緊墊子之間的細(xì)繩可以拉近墊片進(jìn)而縮緊二尖瓣瓣環(huán)，必要時(shí)可以重復(fù)上述步驟，收緊多處的瓣環(huán)。Mitralign系統(tǒng)于2016年2月獲得歐洲CE認(rèn)證。Mitralign治療的機(jī)制是瓣環(huán)環(huán)縮，對(duì)瓣葉或腱索損壞的MR無效，所以它只適合于繼發(fā)性（功能性）MR。
三、國(guó)內(nèi)企業(yè)奮起直追，有望彎道超車
1. ValveClamp
捍宇醫(yī)療是一家心臟瓣膜介入醫(yī)療器械研發(fā)、生產(chǎn)和銷售企業(yè)，成立于2016年12月。公司核心產(chǎn)品是二尖瓣介入器械ValveClamp，用于對(duì)二尖瓣返流疾病進(jìn)行微創(chuàng)介入治療。ValveClamp技術(shù)原理與MitraClip相同，是根據(jù)外科“緣對(duì)緣縫合”技術(shù)設(shè)計(jì)的。但相對(duì)MitraClip，ValveClamp，輸送系統(tǒng)型號(hào)更小（14F，MitraClip 為24F），此外平均導(dǎo)管操作時(shí)間為36分鐘，明顯短于MitraClip(157分鐘)、Mitralign（124分鐘）、Cardioband（186分鐘）及Neochord（120分鐘）等幾個(gè)國(guó)際上最成熟的二尖瓣修復(fù)器械。
2. MitralStitch
德諾醫(yī)療旗下杭州德晉醫(yī)療科技有限公司自主研發(fā)的MitralStitchTM 二尖瓣瓣膜修復(fù)系統(tǒng)采用經(jīng)心尖路徑微創(chuàng)修復(fù)二尖瓣反流，其最大亮點(diǎn)在于既可以實(shí)現(xiàn)單純?nèi)斯る焖髦踩胄g(shù)，又可以完成二尖瓣緣對(duì)緣（Edge to Edge）修復(fù)術(shù)，且前葉和后葉牽拉靠近的程度可調(diào)。與目前國(guó)際市場(chǎng)廣為流行的Mitralclip系統(tǒng)相比，其應(yīng)用范圍更廣， MitralStitchTM 既可被用于修復(fù)治療器質(zhì)性二尖瓣反流（DMR），又可被用于修復(fù)功能性二尖瓣反流(FMR)，屬世界首創(chuàng)技術(shù)。相較Mitraclip系統(tǒng)必須經(jīng)股動(dòng)脈路徑，MitralStitchTM 二尖瓣瓣膜修復(fù)系統(tǒng)經(jīng)心尖路徑使操作距離更短，器械可控性更強(qiáng)，且避免了Mitralclip使用過程中，穿刺房間隔到達(dá)手術(shù)部位所帶來的潛在風(fēng)險(xiǎn)。
總結(jié)
二尖瓣反流（MR）是最常見的心臟瓣膜疾病。然而，一半患者因?yàn)樾墓δ艿拖?、合并癥多、高齡等高危因素不適合外科手術(shù)而得不到有效治療。近十幾年來，經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣介入治療技術(shù)快速發(fā)展，為這些患者帶來新希望。
目前，市場(chǎng)上主流的介入型二尖瓣修復(fù)產(chǎn)品主要有5款，分別是：MitraClip（雅培）、Carrillon（Cardiac Dimensions）、Mitralign（Mitralign）、Cardioband（Edwards生命科技）及NeoChord（NeoChord）。這5款產(chǎn)品均獲得歐洲CE認(rèn)證，而獲得美國(guó)食物藥物管理局（FDA）認(rèn)證的只有MitraClip。
面對(duì)如此藍(lán)海市場(chǎng)，國(guó)內(nèi)企業(yè)也在奮起直追，借助國(guó)內(nèi)頂級(jí)的醫(yī)療資源，有望在二尖瓣修復(fù)器械領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)彎道超車。
來源：思宇醫(yī)械觀察
