作者：白大雄發(fā)布日期：2019-09-04

   一項新技術在臨床上的成功應用永遠都不是一件簡單的事情，需要有商業(yè)意識的生物技術公司不斷推動。技術一定不是唯一的因素，甚至不是最關鍵因素。從納斯達克上市的創(chuàng)新型生物技術公司的統(tǒng)計來看，九成是虧損的。這些公司里面有相當一部分永遠也做不到盈利，或者死在創(chuàng)業(yè)途中。而成功把產(chǎn)品推向市場，取得商業(yè)化成功的公司，雖不至于鳳毛麟角，但從比例上屬于少數(shù)，同時因為幸存者偏差的原因，它們獲得的回報也是相當豐厚的。

   那么我們很想弄明白一個問題，這些少數(shù)派獲得成功的創(chuàng)新公司，它們身上有什么樣的特質，它們做對了什么事情？這些公司是否有一些共性的東西？

   受楊星教授（艾科諾創(chuàng)始人）啟發(fā)，我們關注到一家公司，可以作為很好的樣板案例。搞清楚這家公司的發(fā)展脈絡，大概就可以看出一家研發(fā)型公司，或者說一家創(chuàng)新型醫(yī)療器械和體外診斷公司，究竟如何一步步走向盈利、完成商業(yè)閉環(huán)的。

   這家公司叫Genomic Health，納斯達克上市公司（代碼GHDX.O），中文名基因組健康。自2006年上市以來，多年虧損，2018年剛剛實現(xiàn)穩(wěn)定盈利。這家公司經(jīng)歷了多年漫長的研發(fā)過程、多輪融資，最終被臨床廣泛接受，實現(xiàn)盈利。2019年7月，Genomic Health將被Exact Sciences（EXAS.O）收購，不出意外很快將進入下一個發(fā)展階段，從“慢車道”轉入“快車道”。

   Genomic Health做的是基于基因檢測服務，乳腺癌診斷最為出色

   先來看看Genomic Health是做什么的，這十幾年時間究竟解決了什么臨床問題。簡單說，公司所做的事情是基于基因組分子診斷，為腫瘤患者推薦優(yōu)化治療方案。公司開發(fā)了一個叫做oncotype IQ的基因組智能平臺，能將臨床數(shù)據(jù)與基因檢測數(shù)據(jù)相結合，轉化為明確的臨床指導意見，為腫瘤個性化治療提供依據(jù)。

   這個oncotype IQ基因組智能平臺目前主要包括針對乳腺癌、前列腺癌、結腸癌的oncotype DX 基因表達測試，以及擴展平臺的液基測試、對晚期前列腺癌的oncotypeDX ARV7核檢測試驗。

   其中乳腺癌分子檢測是公司最為成熟和出色的產(chǎn)品，占公司2018年收入的90.9%。Genomic Health oncotype DX乳腺癌復發(fā)指數(shù)評分，針對ER+，HER2-，淋巴結陰性乳腺癌患者。通過檢測他們的腫瘤組織中16個乳腺癌相關基因和5個參考基因的表達水平，可預測乳腺癌復發(fā)指數(shù)以及接受化療的效益比，為臨床醫(yī)師提供個體化的治療效果預測和10年復發(fā)風險的預測。若患者的復發(fā)指數(shù)評分（RS）小于25，患者只需內(nèi)分泌治療，若RS評分大于26，那么化療將是重要的治療選擇。

   此外，Genomic Health的產(chǎn)品或服務還包括：（1）用于早期浸潤性乳腺癌患者的oncotype DX浸潤性乳腺癌測試，以預測乳腺癌復發(fā)和化療獲益的可能性。（2）oncotype DX結腸癌檢測，用于預測II期病人結腸癌復發(fā)的可能性，以及用于含有奧沙利鉑輔助治療的III期病人。（3）oncotype DX前列腺癌檢測，提供一個基因組前列腺分數(shù)來預測在低風險疾病男性的疾病攻擊性，以及用于提高前列腺癌患者在結合Gleason評分或腫瘤分的治療決策。

   把常規(guī)技術平臺發(fā)展到極致，通過大規(guī)模臨床試驗去驗證臨床價值和穩(wěn)定性

   利用RT-PCR 平臺，GenomicHealth將腫瘤復發(fā)的可能性或對治療的反應與腫瘤的基因表達模式聯(lián)系起來，并且利用這些結果開發(fā)了oncotypeDX 測試。這種測試可以量化個體腫瘤中的基因表達，讓醫(yī)生更好地了解哪種治療方法最有可能對個體患者起作用，或者癌癥復發(fā)的可能性有多大。

   Genomic Health所使用的主要技術RT-PCR，是一種相對常規(guī)的技術方法，從開始研發(fā)至今十幾年過去，時至今日甚至略顯得落后。但公司通過大規(guī)模、長時間、高投入的臨床試驗，夯實臨床基礎，在檢測精確性、特異性方面做到了極致。同時我們也看到，公司正嘗試把部分檢測嫁接到新的技術平臺。oncotype DX除了用到RT-PCR與信息技術，還包括一些Know-how的方法，比如從FPE組織和血液中提取DNA，由二代測序（NGS）進行的完整或定向基因組分析。

   乳腺癌復發(fā)率分數(shù)測試可以預測新診斷為早期浸潤性乳腺癌患者，化療可能的療效與遠處復發(fā)風險（DistanceRecurrence）。目標病人群體被診斷為早期的淋巴結陰性或陽性的ER+，HER2-型乳腺癌。該測試利用RT-PCR來測試通過手術或活組織檢查取出后的腫瘤樣本中21個基因的表達，其中16個為與癌癥有關的基因，5個為參考基因。

    Genomic Health進行的規(guī)模最大，獨立的隨機輔助性乳腺癌治療試驗是TAILORx。這個臨床試驗共招募10,273名患者，監(jiān)測時間長達9年，調(diào)查oncotype DX 乳腺復發(fā)評分測試的臨床應用。試驗結果明確預測了從化療中獲益的患者人群。

   復發(fā)評分（Recurrence Score, RS）結果為0-25的患者單獨使用內(nèi)分泌治療顯示出良好的結果，而 RS結果26-100的患者具有顯著的化療效果。TAILORx還表明，標準的臨床風險特征本身不足以確定化療效益，原因是常常導致患者治療過度或治療不足。只有oncotype DX乳腺復發(fā)評分測試為輔助治療決策提供了明確的建議。

   25%的患者低復發(fā)評分（0-25分），但高臨床風險（Grade 1, ≤3cm; Grade 2, ≤2cm; Grade 3, ≤1cm.）。如果沒有復發(fā)評分測試，這部分人群很可能被過度治療；43%的患者高復發(fā)評分（26-100分），但是低臨床風險，如果不做復發(fā)評分測試，這部分人群很可能治療不足。這些結果是以0-100的連續(xù)尺度為基礎的定量分數(shù)。評分反映了個體腫瘤的生物學特性，評分越高，患者遠處復發(fā)的風險越高，化療有效果的可能性也越高。

   乳腺癌復發(fā)評分報告還通過RT-PCR提供了一個定量的ER評分，以幫助評估從激素療法中受益的程度以及其他輔助信息(如PR和HER2評分)。此測試可以提供對特定腫瘤生物學、風險評估的深入了解，為治療方案的選擇提供參考。

   從發(fā)展發(fā)展脈絡看，高度重視學術推廣和醫(yī)保覆蓋，同步推進區(qū)域橫向擴張

   整體的產(chǎn)品研發(fā)脈絡是這樣的：2004年1月，基因組健康發(fā)布了第一個oncotype DX測試，用來預測癌癥的復發(fā)率和侵害性乳腺癌的早期階段病人通過化療而好轉的可能性。2010年10月，發(fā)布了第二個OncotypeDX測試，是第一個多基因測試，用來檢驗二期結腸癌患者的癌癥復發(fā)率。在2011年12月，向患有乳腺導管內(nèi)癌的患者提供oncotype DX，這一癌癥是乳腺癌侵襲前的一種形式。2012年6月，將oncotype DX結腸癌測試提供給三期疾病、使用含有奧沙利鉑的輔助療法的患者。2013年5月，發(fā)布OncotypeDX前列腺癌測試。2018年2月針對轉移去勢性前列腺癌患者的oncotype DX AR-V7核檢測開始商業(yè)化。

   因為乳腺癌產(chǎn)品收入占比最大、最成熟，所以我們依然以此為例，梳理公司主要時間節(jié)點是怎么推進的?？瓷先ビ行┫窳魉~，總結起來三件事情：一、舍得花錢、花時間做大規(guī)模臨床試驗，獲批上市之后仍在繼續(xù)；二、高度重視醫(yī)保覆蓋，與各類醫(yī)保廣泛合作；三、區(qū)域橫向擴張，占領地盤。

   進醫(yī)保：

    （1）2006年11月，與Aetna簽署了一份關于OncotypeDX的全國合約。Aetna是全美最大的健康福利公司之一，擁有超過1500萬醫(yī)療會員。與Aetna簽署協(xié)議后，該公司已經(jīng)為oncotype DX建立了健康計劃合同，覆蓋了大約8000萬人。

    （2）2007年1月，與UHC保險公司達成全國支付協(xié)議，覆蓋超過980萬人。2011年7月，St.Gallen國際乳腺癌專家小組指南將oncotype DX包括在內(nèi)，作為對化療益處的預測手段。

  進指南：

   （1）2008年1月，oncotype DX(R)乳腺癌測試被包含進國家綜合癌癥網(wǎng)絡（NCCN）2008年乳腺癌治療指南，是唯一被推薦的多基因表達測試。

   （2）2013年8月，更新版St.Gallen國際乳腺癌指南第二次將oncotype DX測試承認為唯一有效的能夠預測化療益處的多基因測試。

   （3）2014年5月，oncotype DX成為了第一個被包含在美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）基因檢測登記處的多基因癌癥治療測試。

   （4）2015年5月，St.Gallen國際乳腺癌指南第三次將oncotype DX測試承認為唯一有效的能夠預測化療益處的多基因測試。

   （5）2019年8月，新St.Gallen國際乳腺癌指南推薦了oncotype DX乳腺癌復發(fā)分數(shù)測試，作為淋巴結陰性和淋巴結陽性早期乳腺癌患者的化療方案指導。

區(qū)域擴張：

  （1）2010年10月，在西班牙進行的首次歐洲臨床決策研究表明，oncotype DX 復發(fā)評分(RS)結果對西班牙早期乳腺癌患者的治療決策有顯著影響。

  （2）2013年9月，英國的NICE（國家健康和護理研究所） 推薦基因組健康的oncotype DX 檢測來指導合格的早期浸潤性乳腺癌患者的化療決策。NICE發(fā)表了第一份指南，推薦oncotype DX作為唯一的臨床多基因乳腺癌測試，用于幫助早期激素受體陽性的浸潤性乳腺癌患者找到癌癥治療方案。而在此之前，該測試已經(jīng)得到了領先的國際乳腺癌治療指南的推薦，包括ASCO、NNCN、ESMO與St.Gallen。

  （3）2014年4月，加拿大的 BC 癌癥機構同意為合適的病人資助參加oncotype DX癌癥測試，為超過80%的人口提供報銷；德國的AGO（婦科腫瘤工作組）推薦oncotype DX乳腺癌測試作為唯一的臨床基因表達測試，來預測化療對于早期激素受體陽性的浸潤性乳腺癌患者的益處。

  （4）2015年2月，有了NICE的獨家推薦，NHS英國國民醫(yī)療服務體系同意了oncotype DX乳腺癌測試的訪問項目，允許NHS醫(yī)院向部分患者提供該種基因組測試。

  （5）2016年3月，德國國家癌癥指南以1A級證據(jù)將oncotypeDX 認證為唯一多基因乳腺癌檢測；2019年6月，德國聯(lián)邦聯(lián)合委員會對于oncotype DX乳腺癌復發(fā)分數(shù)測試發(fā)表了獨家全國范圍內(nèi)報銷決定

來源：億歐