發(fā)布日期：2016-07-28

7月28日是已故諾貝爾獎得主巴魯克-布隆伯格的誕辰日，為紀(jì)念這位乙肝病毒發(fā)現(xiàn)者，世界衛(wèi)生組織2010年5月決定，從2011年開始將每年的世界肝炎日從5月19日變更為7月28日。2016年世界肝炎日的主題是"愛肝護(hù)肝 享受健康"。

肝臟是與人體代謝功能有關(guān)的一個重要器官，在機(jī)體中扮演著去氧化，儲存肝糖，分泌性蛋白質(zhì)合成等多種重要角色。常見肝臟疾病包括甲肝、乙肝、丙肝、肝硬化、非酒精性脂肪肝、肝癌等，這些疾病也是最常見的對人類危害性極大的疾病。

據(jù)世衛(wèi)組織最新數(shù)據(jù)顯示，病毒性肝炎每年造成140萬例死亡，病毒性肝炎攜帶者目前約為5億人，全球共有20億人感染肝炎病毒，每年約有100萬人因此而死亡。我國法定傳染病系統(tǒng)每年報告超過130萬例病毒性肝炎病例，占報告總病例數(shù)的三分之一。病毒性肝炎位居傳染病發(fā)病之首，其中乙肝占所有肝炎病例的80%。我國每年因乙肝所致直接經(jīng)濟(jì)損失至少5000億元。

本文中小編就盤點了近年來肝炎研究的最新進(jìn)展，與各位一起學(xué)習(xí)！

【1】Cancer Cell：肝臟“保護(hù)神” 讓慢性肝炎和肝癌快走開

doi：10.1016/j.ccell.2015.10.001

在最近發(fā)表在國際學(xué)術(shù)期刊Cance Cell上的一篇文章中，來自德國的科學(xué)家對細(xì)胞凋亡如何參與脂肪性肝炎和肝細(xì)胞癌的發(fā)生進(jìn)行了深入研究。

在這項研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)RIPK1能夠通過一種RIPK3非依賴性機(jī)制介導(dǎo)肝實質(zhì)細(xì)胞凋亡，這會進(jìn)一步觸發(fā)慢性肝炎和肝細(xì)胞癌（HCC）的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)RIPK1的這一作用依賴于它的激酶活性，同時還會受到NEMO分子參與的NF-kB依賴性途徑和NF-kB非依賴性途徑的共同調(diào)控。之前許多研究只證明NEMO分子可以激活NF-kB，但NEMO分子是否直接參與肝臟穩(wěn)態(tài)維持以及肝臟疾病發(fā)生未有研究。

有研究表明肝臟實質(zhì)細(xì)胞中缺失NEMO分子的小鼠會自發(fā)形成慢性肝炎以及HCC，因此推測NF-kB可能在肝臟疾病以及癌癥發(fā)生中發(fā)揮抑制作用。為了對這一觀點進(jìn)行進(jìn)一步驗證，研究人員首先在肝實質(zhì)細(xì)胞中特異性消除RelA， c-Rel和RelB以實現(xiàn)對NF-kB的完全抑制，結(jié)果并沒有引起自發(fā)性HCC，這與NEMO敲除小鼠的表型并不吻合。隨后研究人員在NEMO特異性敲除小鼠中組成型激活NF-kB，小鼠的肝臟得到了保護(hù)，沒有發(fā)生肝臟細(xì)胞損傷和HCC。這就表明NEMO并非通過單一途徑實現(xiàn)對小鼠肝臟的保護(hù)。

【2】PLoS Pathogens：新進(jìn)展，TGFβ抑制乙型肝炎病毒復(fù)制

DOI：10.1371/journal.ppat.1004780

近日，國際學(xué)術(shù)期刊plos pathogens在線發(fā)表了日本科學(xué)家的一項最新研究進(jìn)展，他們發(fā)現(xiàn)在TGFβ對乙型肝炎病毒（HBV）復(fù)制的抑制過程依賴于活化誘導(dǎo)胞嘧啶核苷脫氨酶（AID）的表達(dá)，AID能夠顯著抑制HBV轉(zhuǎn)錄和病毒DNA合成，最終導(dǎo)致對病毒復(fù)制的抑制。

乙型肝炎病毒（HBV）是導(dǎo)致肝細(xì)胞癌發(fā)生的一個重要誘發(fā)因素。最近一些研究發(fā)現(xiàn)APOBEC脫氨酶家族成員能夠通過抑制病毒復(fù)制（如HBV和HIV）發(fā)揮抗病毒功能。有研究證明APOBEC3G能夠通過促進(jìn)病毒新合成DNA高突變或抑制逆轉(zhuǎn)錄過程抑制病毒復(fù)制。另一項研究發(fā)現(xiàn)AID也具有限制病毒復(fù)制的功能，但其中的機(jī)制仍不清楚。

【3】PNAS：腸道群菌或決定乙型肝炎急慢發(fā)作

doi：10.1073/pnas.1424775112

成人獲得乙型肝炎病毒（HBV）感染后，95%自發(fā)清除；而> 90%新生兒和1-5歲兒童約30%感染肝炎病毒后卻無法清除，并發(fā)展成慢性感染。近日臺灣大學(xué)的一群學(xué)者們解釋腸道菌群或與這種年齡相關(guān)的肝炎發(fā)作有一定關(guān)系。這篇研究發(fā)表在最新一期的PNAS上。

研究人員發(fā)現(xiàn)成年小鼠都表現(xiàn)出清除病毒的能力，而年輕小鼠卻沒有。12周大的成年小鼠感染HBV后，5周后病毒清除。而年輕的小鼠感染26周后，仍然有病毒。

研究人員想檢測腸道菌群的組成是否與HBV感染有相關(guān)性。他們對一部分成年小鼠使用抗生素治療。其他成年和年輕小鼠都未使用抗生素治療。一般情況下小鼠在6到8周之間腸道菌群出現(xiàn)實質(zhì)性的變化，9周后趨于穩(wěn)定?？股刂委煹男∈螅委熯^程中幾乎檢測不到腸道菌群直到治療結(jié)束后4天。值得注意的是，治療結(jié)束4周后，腸道微生物依然沒有回到類似于未治療的成年小鼠的水平。

【4】J Exper Med：揭示輔助T細(xì)胞抵御甲肝病毒感染的功能

doi：10.1084/jem.20111906

輔助細(xì)胞通常被認(rèn)為僅僅可以協(xié)助殺傷白細(xì)胞來進(jìn)行保護(hù)機(jī)體的作用，但是近日刊登在國際雜志Journal of Experimental Medical上的一篇研究報告指出，輔助細(xì)胞或許是抵御甲型肝炎感染的“排頭兵”。甲肝是一種由甲肝病毒引發(fā)的高度傳染的肝病，盡管有有效的疫苗，可以每年世界上有上百萬人都會感染甲肝病毒。

不像丙肝病毒，甲肝病毒不會建立持續(xù)性感染時期，然而在疾病預(yù)后還會有20%的病人甲肝疾病復(fù)發(fā)。研究者揭示，熟知的CD8+殺傷性T細(xì)胞在控制丙肝病毒和乙肝病毒感染上發(fā)揮著重要作用，這些T細(xì)胞可以通過殺滅被感染的肝臟細(xì)胞來發(fā)揮作用。雖然殺傷過程有損肝臟，可是對于遏制病毒增殖以及疾病的有效治療卻十分重要。

20年前的一項研究指出，殺傷性T細(xì)胞同樣可以控制甲肝病毒的感染，然而Walker教授通過研究急性甲肝病毒感染的時候觀察到了一種非常不同的免疫效應(yīng)樣式。他發(fā)現(xiàn)在有效地殺傷性T細(xì)胞產(chǎn)生之前感染可以被很好的控制，甲肝病毒的生長可以變成被CD4+輔助細(xì)胞來控制，輔助細(xì)胞是協(xié)助T細(xì)胞發(fā)揮免疫效應(yīng)的一種細(xì)胞。在兩個被甲肝病毒感染的動物機(jī)體中，輔助T細(xì)胞可以分泌很多銀子來抑制病毒生長，當(dāng)然在這個過程中也會促使肝臟發(fā)炎損傷。

【5】中國科學(xué)家發(fā)現(xiàn)新的抗乙肝病毒基因

doi：10.1038/ncomms11664

解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射與輻射醫(yī)學(xué)研究所周鋼橋研究員團(tuán)隊牽頭聯(lián)合國內(nèi)多家科研機(jī)構(gòu)，從遺傳學(xué)、病毒學(xué)、功能和分子機(jī)制等多個角度，首次發(fā)現(xiàn)一種“整合因子復(fù)合體”基因INTS10可激活人體先天性免疫功能，發(fā)揮抑制乙肝病毒復(fù)制的作用。

這一研究成果揭示了“整合因子復(fù)合體”具有此前從未被發(fā)現(xiàn)的抑制病原微生物感染的新作用，為其研究開辟了新的方向。同時，有助于深入了解乙肝病毒慢性感染的分子機(jī)制，為有效防治提供了理論依據(jù)和新的候選生物靶標(biāo)。這一研究成果日前發(fā)表在《自然·通訊》雜志上。

目前中國約有1.2億名乙肝病毒慢性攜帶者，預(yù)防和治療慢性乙肝涉及國計民生。為了發(fā)現(xiàn)與乙肝病毒慢性感染相關(guān)的易感基因或抗性基因，周鋼橋科研團(tuán)隊牽頭聯(lián)合廣西醫(yī)科大學(xué)、南京醫(yī)科大學(xué)和中山大學(xué)等機(jī)構(gòu)的研究人員，匯集了10000余例全基因組分型數(shù)據(jù)，從中篩選出1251例乙肝病毒慢性感染者和1057例已自然清除乙肝病毒感染的對照個體，系統(tǒng)比較了兩組的遺傳學(xué)差異。

【6】Nature：重大突破！乙肝病毒利用蛋白X反擊宿主自我防御！

doi：10.1038/nature17170

乙型肝炎病毒（HBV）的傳染性比HIV高100倍。HBV主要是通過血液或其他體液傳播。它感染肝細(xì)胞。慢性HBV感染能夠?qū)е轮T如肝硬化和肝癌之類的嚴(yán)重健康問題。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的統(tǒng)計，在全世界，慢性乙型肝炎影響將近2.4億人，每年殺死將近80萬人。已有藥物用來治療HBV，但是它們很少能夠治愈這種感染，因此，在治療結(jié)束后，這種病毒通常卷土重來。

在一項新的研究中，來自瑞士日內(nèi)瓦大學(xué)、法國里昂大學(xué)和美國吉利德科技公司的研究人員發(fā)現(xiàn)我們的細(xì)胞如何自我抵御HBV感染，以及這種病毒如何反擊。這項研究代表著我們對HBV的理解取得重要進(jìn)展，并且提示著新的開發(fā)創(chuàng)新性治療試劑方法。相關(guān)研究結(jié)果于2016年3月16日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Hepatitis B virus X protein identifies the Smc5/6 complex as a host restriction factor”。

【7】CGH：藥物可阻止孕婦垂直傳播乙肝病毒

doi：10.1016/j.cgh.2014.08.043

根據(jù)美國胃腸病學(xué)會臨床實踐雜志《臨床胃腸病學(xué)和肝臟病學(xué)》6月刊上刊登的一篇文章稱，抗病毒藥物替比夫定可預(yù)防乙型肝炎病毒(HBV)在圍產(chǎn)期的傳播。

“如果我們減少乙肝的全球發(fā)病情況，我們需要首先解決的是母嬰傳播，這是乙型肝炎病毒感染的主要途徑。”研究作者Yuming Wang表示。他來自中國重慶西南醫(yī)院傳染病研究所。“我們發(fā)現(xiàn)替比夫定不僅可切斷孕婦垂直傳播給嬰兒乙肝病毒的途徑，而且婦女和嬰兒對此藥的耐受性良好。”

研究人員對450名乙肝病毒陽性的孕婦（這些孕婦體內(nèi)有非常高的病毒含量，或者在其血液中有非常明顯的乙肝病毒）進(jìn)行了前瞻性研究，研究時間在懷孕的最后兩個或三個月內(nèi)。研究過程中，在24到32孕周期間有279名婦女接受替比夫定(600毫克每天)，171名女性因不愿意服用抗病毒藥物而作為對照。在嬰兒出生后6個月后，服用替比夫定的母親的孩子沒有一個被檢測為HBV陽性，而對照組中有14.7%的嬰兒被檢測為HBV陽性。

【8】Gene Therapy：我國科學(xué)家利用CRISPR破壞乙肝病毒

doi：10.1038/gt.2015.2

2月5日，來自軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射與輻射醫(yī)學(xué)院研究所、第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院、日本京都大學(xué)和華中農(nóng)業(yè)大學(xué)獸醫(yī)學(xué)院等處的研究人員，在Nature旗下子刊《Gene Therapy》發(fā)表一項最新研究成果，題為“Harnessing the clustered regularly interspaced short palindromic repeat (CRISPR)/CRISPR-associated Cas9 system to disrupt the hepatitis B virus”。 在這項研究中，研究人員探討了靶定HBV抗原（HBsAg）編碼區(qū)的CRISPR/CRISPR相關(guān)Cas9系統(tǒng)，在細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)和活體動物體內(nèi)的效果。結(jié)果表明，CRISPR/Cas9可在體內(nèi)和體外抑制HBV復(fù)制和表達(dá)，可能是HBV感染一種新的治療策略。

乙型病毒性肝炎是由乙肝病毒（HBV）引起的、以肝臟炎性病變?yōu)橹?，并可引起多器官損害的一種疾病。乙肝廣泛流行于世界各國，主要侵犯兒童及青壯年，少數(shù)患者可轉(zhuǎn)化為肝硬化或肝癌。因此，它已成為嚴(yán)重威脅人類健康的世界性疾病，也是我國當(dāng)前流行最為廣泛、危害性最嚴(yán)重的一種疾病。目前，對乙型肝炎病毒（HBV）感染的治療方法還是有限的。

【9】Immunity：科學(xué)家發(fā)現(xiàn)乙肝病毒免疫新機(jī)制

doi：10.1016/j.immuni.2014.12.016

乙型肝炎是中國人群中高發(fā)的一類傳染型疾病，乙肝會導(dǎo)致肝功能障礙，肝硬化以及肝癌的發(fā)生。引起乙肝的是一種B型肝炎病毒（hepatitis B virus， HBV）。

宿主對外援病原體的入侵具有一系列的抵抗機(jī)制。對于病毒來說，其攜帶的DNA或RNA分子能夠被細(xì)胞內(nèi)部的各類感受器分子識別（如病毒5' 磷酸化或雙鏈RNA可以被RIG-I （retinoic acid-inducible gene-I）分子識別），通過下游一系列的信號傳遞機(jī)制，產(chǎn)生大量I型及III型干擾素，起到殺傷病毒的作用。然而，目前對于HBV的免疫機(jī)制研究還不是很清楚。之前的研究發(fā)現(xiàn)：對于HBV的感染，宿主產(chǎn)生的I型干擾素遠(yuǎn)不如HCV（丙型肝炎病毒）的感染。最近，日本北海道大學(xué)遺傳醫(yī)學(xué)研究所的Akinori Takaoka課題組在《immunity》雜志發(fā)表了他們對于宿主抵抗HBV感染機(jī)制的最近研究成果。

【10】Gut：治療丙肝新方法

doi：10.1136/gut.2005.076646

一項初步研究發(fā)現(xiàn)所有急性丙肝患者經(jīng)過六周的短期直接抗病毒療法治療在隨后的12周后檢測不到丙肝病毒。研究者發(fā)起的研究證明sofosbuvir和ledipasvir兩種藥物在六周時間內(nèi)就足以治療急性丙肝病毒患者。

丙肝病毒感染者通常發(fā)展成急性丙型肝炎， 感染者通過自身可以清除10%到50%的病毒。丙肝病毒感染的早期診斷比較罕見，該病通常可能被忽視直到病人已經(jīng)出現(xiàn)了一些嚴(yán)重的肝損傷。 Sofosbuvir 和ledipasvir是一個可能治療慢性丙肝患者的方案。在12周的治療過程中持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)超過95%。

“鑒于治療期間sofosbuvir和ledipasvir藥物的高成本和相關(guān)副作用的原因， 對于急性丙型肝炎患者來說我們著手評估是否縮短治療時間可能是一個有效的選擇。”德國漢諾威醫(yī)學(xué)院Katja Deterding說，“我們的研究表明，sofosbuvir和ledipasvir的聯(lián)合治療很安全， 患有嚴(yán)重肝臟疾病，而且肝酶很高的急性丙肝基因1型病人都有良好的耐受性和有效性，而且更短期的治療時間似乎并不妨礙藥物功效。”Heiner Wedemeyer教授說。

【11】Lancet Infect Dis：全球目前有超過230萬艾滋和丙肝的共感染患者

doi：10.1016/S1473-3099(15)00485-5

近日，一項來自布里斯托大學(xué)等機(jī)構(gòu)的研究人員發(fā)現(xiàn)，目前全球大約有230萬HIV感染者同時還是丙肝感染者（HCV），相關(guān)研究刊登于The Lancet Infectious Diseases雜志上。其中有超過一半患者（130萬左右）都是注射吸毒者，本文研究發(fā)現(xiàn)，相比未感染HIV的個體而言，感染HIV的個體發(fā)生丙肝感染的可能性是前者的6倍，這就提示衛(wèi)生組織個改善HIV/HCV共感染者的相應(yīng)治療政策。

目前HIV和HCV感染是全球主要的健康問題，全世界大約有370萬HIV感染者，同時大約有1.15億慢性HCV患者，然而此前很少有研究進(jìn)行HIV/HCV共感染的研究，本文研究或是首次對HIV/HCV共感染進(jìn)行的相關(guān)研究。文章中研究者對783項醫(yī)學(xué)研究進(jìn)行回顧來對患者HIV/HCV共感染進(jìn)行有效評估，研究者Philippa Easterbrook說道，本文研究不僅揭示了HIV患者感染HCV風(fēng)險較高，而且還說明注射吸毒人群中發(fā)生著HCV的高度流行，至少在80%以上，因此這就需要擴(kuò)大常規(guī)對HIV患者進(jìn)行HCV感染的檢測，尤其是高風(fēng)險的個體，同時也應(yīng)當(dāng)開發(fā)新型高治愈性的HCV療法。

【12】Science：降解病毒cccDNA或為開發(fā)治療乙肝的靶向療法提供思路

doi：10.1126/science.1243462

乙型肝炎病毒（HBV）可以通過在宿主細(xì)胞核內(nèi)存儲自身的遺傳信息從而得以在宿主細(xì)胞內(nèi)長久存在，其遺傳信息在宿主中通常不會被降解，這就阻斷了許多抗病毒藥物消滅病毒，近日，刊登在國際著名雜志Science上的一篇研究論文中，來自德國慕尼黑理工大學(xué)的研究人員報道了一種新型療法或許可以消滅乙型肝炎病毒。

目前盡管有針對乙肝病毒的疫苗，但是據(jù)世界衛(wèi)生組織消息稱每年全球大約有超過2.4億人感染乙肝病毒，這些感染者面臨著肝硬化甚至肝癌的風(fēng)險，僅在德國就有大約50萬人感染乙肝病毒，常用的抗病毒療法僅能控制病毒，但是并不能完全消除病毒，一旦療法停止，病人機(jī)體中的HBV就會重新激活。

HBV可以持續(xù)存活依賴于病毒自身的DNA，也就是cccDNA，這是一種共價閉合的環(huán)狀DNA，其通常會在宿主感染細(xì)胞中進(jìn)行大量復(fù)制并且儲存，cccDNA可以作為病毒自身復(fù)制的模板，為病毒提供基因組和賴以生存的蛋白質(zhì)。文章中研究者就開發(fā)出了一種技術(shù)可以選擇性地攻擊并且消除宿主受感染細(xì)胞中的病毒遺傳信息，在此過程中并不破壞宿主的細(xì)胞功能。

【13】Nat Genet：漢族人群乙肝病毒易感基因被解析

doi：10.1038/ng.2809

來自南京醫(yī)科大學(xué)、江蘇省疾病預(yù)防控制中心、上海交通大學(xué)等多家機(jī)構(gòu)的研究人員，通過全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）鑒別出了我國漢族人群慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染相關(guān)的兩個全新易感基因。相關(guān)論文于近日刊登在國際頂級專業(yè)期刊《自然—遺傳學(xué)》雜志上。

乙型病毒性肝炎是一種由HBV感染機(jī)體后所引起的疾病。我國是乙肝大國，HBsAg攜帶率達(dá)8%—15%，并且慢性HBV感染也是引起肝硬化和肝細(xì)胞癌的最主要原因。由于宿主的天然免疫在機(jī)體抵抗HBV感染的過程中非常關(guān)鍵，因而除病毒和環(huán)境因素外，機(jī)體遺傳因素即宿主對HBV的遺傳易感性在乙型肝炎發(fā)病和預(yù)后等方面起著尤為重要的作用。

在這項最新研究中，為了鑒別漢族人群中與慢性HBV感染相關(guān)的遺傳位點，研究人員設(shè)計了一種三階段全基因組關(guān)聯(lián)研究。在發(fā)現(xiàn)階段，他們對951名HBV攜帶者和937名已自然清除HBV感染的對照個體進(jìn)行了分析。隨后，在第二和第三重復(fù)階段對來自一般人群的一組2248名HBV攜帶者和3051名對照個體，以及另一組1982名HBV攜帶者和2622名對照者進(jìn)行了關(guān)聯(lián)驗證。

來源：生物谷